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重新定義新一代肥胖療法

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月30日 20:40

　　美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的肥胖醫(yī)學(xué)專家Beverly Tchang指出，希望未來的創(chuàng)新能夠?qū)⒎逝肿鳛橐环N復(fù)雜的代謝疾病來解決，而不僅僅是專注于減肥。由于炎癥是肥胖的一個關(guān)鍵因素，減少炎癥的治療方法可能會成為黑馬。

　　作為GLP-1 激動劑的司美格魯肽，以及其對手藥物替爾泊肽，目前面臨的最大挑戰(zhàn)就是長期使用造成造成肌肉損失以及患關(guān)節(jié)炎風(fēng)險增加11%、胰腺炎風(fēng)險增加146%，且他們對大約 10-30% 的服用者來說效果并未達到預(yù)期。

　　這促成了下一代減肥療法的興起，2025年2月12日發(fā)表在《Nature》上的新聞專題“Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch”指出，下一代肥胖藥物的作用將與司美格魯肽不同，旨在提供更大的減肥效果和更少的副作用。新興療法旨在擴大體重減輕、提高耐受性、確保持久效果并為更廣泛的個體尋找選擇。

　　2025年新型減肥藥物隊列

　　預(yù)計美國批準(zhǔn)新型減肥藥上市日期

　　替爾泊肽：心血管安全性優(yōu)勢

　　相比于司美格魯肽，替爾泊肽雖然仍是GLP-1激動劑，但替爾泊肽不僅模擬 GLP-1，還模擬抑胃肽（GIP）。GIP參與脂肪代謝，進一步加速能量代謝并影響身體儲能和耗能方式。

　　替爾泊肽的這一雙重作用造就了其優(yōu)于司美格魯肽的卓越減肥效果以及降糖效果和心血管安全性。

　　替爾泊肽給藥方式仍然是通過注射給藥。在去年11 月公布的臨床試驗結(jié)果中，與安慰劑相比，替爾泊肽試驗者在 72 周內(nèi)減輕20% 的體重，并降低了患糖尿病的風(fēng)險，且減輕了心臟重量和心臟周圍的脂肪，改善活動能力，降低了血壓和炎癥。

　　據(jù)統(tǒng)計，禮來在替爾泊肽的研發(fā)和生產(chǎn)上的總投入已超過200億美元。到目前為止，禮來發(fā)起的一項研究替爾泊肽對肥胖和2型糖尿病患者心臟病的影響的Ⅲ期試驗（NCT05691712）剛剛結(jié)束，結(jié)果還未公布，此外替爾泊肽對袖狀胃切除術(shù)最大化減肥的隨機對照試驗（NCT06734273）在今年2月份開始，預(yù)計2028年2月份結(jié)束。但美中不足的是，替爾泊肽仍有類似司美格魯肽的停藥反彈情況。

　　司美格魯肽（左）與替爾泊肽（右）的停藥反彈情況

　　Retatrutide：卓越的減重能力

　　同樣由禮來開發(fā)的Retatrutide，其作用機制除了同樣可激活 GLP-1外，能夠同時激活GIP 和胰高血糖素受體，屬于三重受體激動劑，被稱為“triple G”，而這種靶向多種途徑的藥物治療方法目前也被研究者認為是肥胖治療最有前途的方法。

　　Retatrutide不負眾望在臨床試驗中顯示出了比替爾泊肽和司美格魯肽更優(yōu)越的結(jié)果。在針對肥胖癥患者的Ⅱ期臨床試驗中，試驗者在11個月內(nèi)平均減輕24% 的體重，且Retatrutide在高劑量下仍然未達到減重平臺期，表明延長治療時間可能會進一步降低體重。

　　此外高劑量組試驗者的肝臟脂肪含量平均下降86%，93%的患者肝臟脂肪含量降至5%以下。Retatrutide還有助于降低糖尿病患者的血糖水平，目前正在進行 III 期試驗，預(yù)計將于 2026 年結(jié)束。

　　Orforglipron：前途無量的口服藥物

　　作為口服小分子候選藥物，Orforglipron 顯示出與注射 GLP-1 相似的結(jié)果，幫助肥胖患者在 26 周內(nèi)體重減輕約 10%，同時改善血壓和循環(huán)脂肪分子水平。

　　其最大優(yōu)勢在于不需要再像司美格魯肽那樣注射給藥，口服給藥的方式大大提升患者依從性，同時向研發(fā)公司展現(xiàn)出誘人的成本效益。但由于口服藥物劑量研究的困難性也大大高于注射給藥，Orforglipron 的研究進展速度相對緩慢。

　　禮來首席執(zhí)行官Dave Ricks表示，禮來預(yù)計將于 2025 年完成Orforglipron的III 期試驗，且Orforglipron 可能在 2026 年獲得美國監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

　　MariTide：領(lǐng)先的減重維持能力

　　MariTide 可激活 GLP-1 受體和降低 GIP 的活性。根據(jù)安進發(fā)布的數(shù)據(jù)，每月注射一次MariTide幫助患者 52 周內(nèi)平均體重減輕高達20%。與司美格魯肽或替爾泊肽停藥后體重反彈所不同的是，MariTide卻顯示出在最后一次給藥后幾個月內(nèi)保持體重減輕的特殊能力，符合患者的期望。安進正在積極推進MariTide的III 期試驗。

MariTide幫助患者 52 周內(nèi)平均體重減輕20%且未出現(xiàn)平臺期（來源：安進MariTideⅡ期報告）

　　CagriSema：發(fā)揮聯(lián)合用藥的優(yōu)勢

　　CagriSema 是司美格魯肽和Cagrilintide 的聯(lián)合用藥，諾和諾德最近公布的一項為期68周的研究中，服用 CagriSema 的人減輕了約23% 的體重，效果優(yōu)于分別服用司美格魯肽和Cagrilintide這兩種藥物。但過于快速的減肥可能對患者造成不可預(yù)估的風(fēng)險，聯(lián)合用藥療法仍然需要長期的探索。

　　肥胖治療多元性

　　多元性的肥胖療法已經(jīng)成為肥胖治療的新基準(zhǔn)，大概可以看到目前分支出兩條線路，第一是多靶點藥物研發(fā)，包括聯(lián)合用藥方式，第二通過開發(fā)口服藥物或長效注射劑來提高其給藥便利性?！皺C制越多，好處越多”，多途徑、低劑量、低風(fēng)險已經(jīng)是下一代減肥藥物的清晰目標(biāo)。

　　禮來因擁有多靶點減肥藥Retatrutide和口服減肥藥Orforglipron 而獨占鰲頭，而其他靶向多種途徑的聯(lián)合減肥療法也促成了低風(fēng)險的健康減肥乃至針對老年人等體弱肥胖患者的溫和減肥方式.

　　2025年1月份，諾和諾德的 Amycretin（結(jié)合了 GLP-1 和胰島淀粉樣肽，每日口服給藥及每周皮下注射給藥）在 36 周內(nèi)使肥胖患者體重減輕了 22%（Ⅰ期）；同月 Veru公司宣布口服藥物Enobosarm 與 Wegovy 聯(lián)合用藥有助于保護肥胖老年人的肌肉，降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險。

　　其他新型策略

　　新靶點的發(fā)掘與新型減肥藥物研發(fā)策略的出現(xiàn)使肥胖治療手段更加靈活。目前被稱作減肥藥物研發(fā)的“Game-changer”的肌肉靶向療法藥物Bimagrumab，機制是靶向激活素II型受體（ActRIIA和ActRIIB），抑制肌肉生長抑制素（Myostatin）和其他負性調(diào)節(jié)因子的活性。

　　最初Bimagrumab是作為與年齡相關(guān)的肌肉損失和其他消耗肌肉的疾病的候選藥物，由于臨床表現(xiàn)與對照組無顯著差異，諾華在2017年停止了對其開發(fā)。但在減肥療法的道路上，研究人員發(fā)現(xiàn)了其價值，它的作用機制促使它完美的避開了司美格魯肽等造成肌肉損失這一副作用，減少脂肪的同時還能增加肌肉質(zhì)量，且目前沒有發(fā)現(xiàn)重大安全問題。

　　其他公司例如禮來與KeyBioscience、Verdiva Bio、Viking Therapeutics等正在效仿 Bimagrumab 的劇本，恢復(fù)最初為與減肥無關(guān)的疾病開發(fā)的擱置的肌肉靶向療法，并探索促進肌肉生長和代謝健康的新機制。

　　全球Ⅱ期以上多靶點減肥藥物

　　結(jié)語

　　下一波減肥藥物將在未來幾年內(nèi)與人們線下相見，而它們還是類似于目前已上市的藥物。但新一代肥胖療法將在未來幾十年內(nèi)被重新定義而登上舞臺，保留肌肉的減肥方式將進一步被開發(fā)，抗炎與代謝療法成為主線，便攜和優(yōu)效是新目標(biāo)，不同的機制創(chuàng)造多元的路線，不變的追求促成新一代的減肥方案。

　　參考文獻：

　　doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00404-9

　　doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00376-w

　　doi：https://doi.org/10.1038/d41586-025-00173-5

　　doi：https://doi.org/10.1038/d41586-024-03074-1

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