衰老生物標(biāo)志物研究對基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)均具有重大意義和價值。近年來基于年齡與DNA甲基化（一種重要的表觀遺傳修飾）之間的密切聯(lián)系，學(xué)者們建立了可以表征衰老的DNA甲基化時鐘（表觀遺傳鐘），后者成為目前衰老最具前景的生物標(biāo)志物。截至目前，已有超過10個DNA甲基化時鐘被報道。盡管它們具有共同的理論依據(jù)（捕捉衰老信號），但它們與健康結(jié)局以及它們彼此之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度差異較大。此外，學(xué)界對它們所表征的潛在生物衰老過程也缺乏了解。近日，浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院與耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員聯(lián)合在老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊《Aging Cell》（IF=9.3，中科院分區(qū)，生物1區(qū)）在線發(fā)表了題為“Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro”（表征衰老的DNA甲基化時鐘在體內(nèi)外的潛在特征）的最新研究成果。該研究首次全面比較了11個現(xiàn)有的DNA甲基化時鐘，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)出一個更可靠且有效的新型DNA甲基化時鐘“meta-clock”，具備比現(xiàn)有DNA甲基化時鐘更強(qiáng)的全因死亡預(yù)測效力，并且更能區(qū)分腫瘤和正常組織，反映衰老特征，具有巨大的應(yīng)用前景。在這項(xiàng)研究中，研究人員首先對目前已報道的11個DNA甲基化時鐘所包含的CpG特征進(jìn)行了詳細(xì)比較，發(fā)現(xiàn)了它們之間較大的差異。隨后，研究人員基于CD14+單核細(xì)胞和前額葉背外側(cè)皮層（DLPFC）轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine和Lin 這5個DNA甲基化時鐘具有類似的轉(zhuǎn)錄組信號。進(jìn)一步的網(wǎng)絡(luò)分析鑒別出16個在CD14+單核細(xì)胞和DLPFC中的共表達(dá)基因模塊（consensus expression module），而其中與DNA甲基化時鐘密切相關(guān)的模塊所涉及到的生物過程包括線粒體翻譯、免疫、組蛋白修飾、自噬等。緊接著，研究人員發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞中具有保守轉(zhuǎn)錄組信號的6個DNA甲基化時鐘（Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine、Lin和Yang時鐘）能在一定程度上區(qū)分腫瘤組織（例如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和胰腺癌）與正常組織，其中Levine和Yang時鐘效果最為顯著。來自體外實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示，這6個DNA甲基化時鐘中的某幾個如Levine時鐘與細(xì)胞衰老和線粒體耗竭這兩個重要的衰老機(jī)制密切相關(guān)，后者進(jìn)一步證實(shí)了前面的轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果?；谝陨辖Y(jié)果，研究人員提出假設(shè)：表觀遺傳衰老可能具有多重信號/機(jī)制，不同的DNA甲基化時鐘可能在不同程度上反映了部分表觀遺傳衰老信號，通過識別重合信號或許能夠構(gòu)建出更加精確和有效的衰老生物標(biāo)志物。為了驗(yàn)證這些猜想，作者使用來自全血、DLPFC、表皮/真皮和乳腺組織數(shù)據(jù)，對現(xiàn)有的DNA甲基化時鐘所包含的CpG位點(diǎn)進(jìn)行共甲基化模塊聚類分析，通過數(shù)學(xué)模型，重新開發(fā)出一個新型DNA甲基化時鐘——meta clock。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相比現(xiàn)有的任一種DNA甲基化時鐘，meta-clock具有更強(qiáng)的全因死亡預(yù)測效力，更能區(qū)分腫瘤和正常組織，且更能反映細(xì)胞衰老和線粒體耗竭；此外，meta-clock與阿爾茨海默病的病理學(xué)指標(biāo)——神經(jīng)纖維纏結(jié)合和纏結(jié)負(fù)荷密切相關(guān)。在文章的最后，研究人員寫到：“這些發(fā)現(xiàn)是揭開DNA甲基化時鐘的生物學(xué)基礎(chǔ)的第一步，將有助于開發(fā)更加可靠和有效的衰老生物標(biāo)志物，以用于臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。更重要的是，揭示其生物學(xué)基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)衰老驅(qū)動因素并制定針對性干預(yù)措施的必要關(guān)鍵步驟”。本研究唯一第一作者為Zuyun Liu （劉足云），系浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究員；唯一通訊作者為Morgan E Levine，系耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授。本研究得到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院百人計劃和美國國立衛(wèi)生研究院衰老研究所相關(guān)經(jīng)費(fèi)支持。 詳情

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