近年來,以程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)或程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)為基礎(chǔ)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)展迅猛,為很多癌癥患者帶來了長期生存的獲益。然而,臨床中仍有大部分患者展現(xiàn)原發(fā)性無反應(yīng)或獲得性耐藥。如何突破現(xiàn)存屏障,成為提高免疫治療效果的關(guān)鍵。

近日,真實(shí)生物聯(lián)合鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,在《Frontiers of Medicine》發(fā)表了題為 “Azvudine remodels the local immunosuppressive microenvironment and exhibits sustained anti-tumor effects in combination with anti-PD-1 therapies” 的研究論文,系統(tǒng)地探討了阿茲夫定(Azvudine, FNC)聯(lián)合抗PD-1療法的抗腫瘤效果與機(jī)制。

研究證實(shí),阿茲夫定單藥可顯著抑制實(shí)體瘤生長,并重塑腫瘤免疫微環(huán)境。當(dāng)其與抗PD-1抗體聯(lián)用時(shí),更可產(chǎn)生協(xié)同作用,誘導(dǎo)完全、持久的腫瘤消退,并建立長效免疫記憶。

該研究為突破現(xiàn)有腫瘤免疫療法瓶頸,提供了新的、有效聯(lián)合治療策略。若此聯(lián)合方案未來成功上市,將有望改變結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的治療格局,尤其對(duì)現(xiàn)有免疫療法無效的患者帶來長期生存乃至臨床治愈的希望,其對(duì)應(yīng)的臨床需求與市場(chǎng)空間,也可能隨之迎來結(jié)構(gòu)性重塑。

多層次設(shè)計(jì),驗(yàn)證抗腫瘤機(jī)制

此前已有研究表明,阿茲夫定作為獨(dú)特雙重機(jī)制的高選擇性核苷類藥物,在抑制腫瘤生長方面展現(xiàn)出顯著潛力。一方面它可直接抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成,通過終止DNA鏈延長及干擾癌細(xì)胞核酸合成相關(guān)酶的功能,有效抑制癌細(xì)胞增殖。另一方面作為免疫調(diào)節(jié)劑重塑腫瘤微環(huán)境,阿茲夫定可顯著降低腫瘤微環(huán)境中骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的過度積聚,同時(shí)促進(jìn)CD8?T細(xì)胞、CD4?T細(xì)胞等浸潤與增殖,從而激活機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答,提高整體抗腫瘤效果。

基于此,本研究圍繞其在實(shí)體瘤中如何系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)境這一核心問題展開深入探索。

(整體研究設(shè)計(jì)及FNC抗腫瘤作用的體外與體內(nèi)評(píng)估)

為系統(tǒng)地評(píng)估阿茲夫定的抗腫瘤潛力,研究團(tuán)隊(duì)采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩鄬哟悟?yàn)證體系。研究首先構(gòu)建了CT26結(jié)直腸癌、H22肝癌等多種小鼠模型,并在免疫健全與免疫缺陷兩種背景下進(jìn)行對(duì)比分析。并采用多組學(xué)技術(shù),包括單細(xì)胞RNA測(cè)序、流式細(xì)胞術(shù)和細(xì)胞因子分析,從整體動(dòng)物表型、腫瘤微環(huán)境細(xì)胞組成到分子信號(hào)通路,層層深入解析其作用機(jī)制。

體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,阿茲夫定能以時(shí)間和劑量依賴性的方式抑制多種腫瘤細(xì)胞系的增殖。特別值得關(guān)注的是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果:在免疫健全荷瘤小鼠中,1 mg/kg FNC對(duì)腫瘤生長產(chǎn)生了高效且持續(xù)的抑制作用。研究者在免疫缺陷模型中進(jìn)行平行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)免疫缺陷小鼠中,該藥物的抗腫瘤效果顯著減弱,這一關(guān)鍵對(duì)比結(jié)果證實(shí),阿茲夫定的抗腫瘤功效主要通過激活宿主免疫系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn),揭示了其區(qū)別于傳統(tǒng)化療藥物的獨(dú)特作用模式。

研究進(jìn)一步通過對(duì)51,924個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)深入分析發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境的變化:FNC治療顯著增加了記憶T細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD8?CTLs在荷瘤小鼠局部腫瘤微環(huán)境中的比例,同時(shí)顯著減少了免疫抑制性M2巨噬細(xì)胞和M-MDSCs的比例。這一發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞層面解釋了阿茲夫定如何改善腫瘤免疫微環(huán)境。

激活免疫應(yīng)答,實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效

過往研究指出,盡管抗PD-1療法在部分實(shí)體瘤中顯示出臨床療效,但其對(duì)經(jīng)治、耐藥或復(fù)發(fā)腫瘤的療效仍有限。這種療效不足可能主要?dú)w因于多種免疫抑制機(jī)制,其中髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的浸潤可能是關(guān)鍵因素,這類細(xì)胞可抑制T細(xì)胞活性并形成局部免疫抑制微環(huán)境。因此,突破這些屏障、重塑免疫抑制微環(huán)境,是提升免疫治療效果的核心挑戰(zhàn)。

基于此背景,在明確阿茲夫定可有效降低MDSC浸潤、重塑腫瘤免疫微環(huán)境的基礎(chǔ)上,研究人員進(jìn)一步探索了阿茲夫定與抗PD-1療法的聯(lián)合效果。阿茲夫定不僅能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞構(gòu)成,其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)的關(guān)鍵機(jī)制,猶如為腫瘤細(xì)胞打上“危險(xiǎn)標(biāo)記”,能顯著增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別與應(yīng)答。這一機(jī)制與PD-1抑制劑解除免疫抑制的作用形成了完美的互補(bǔ)與協(xié)同。

(阿茲夫定聯(lián)合抗PD-1療法在CT26結(jié)腸癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)完全緩解并建立長效免疫記憶)

在CT26結(jié)腸癌小鼠模型中,聯(lián)合療法展現(xiàn)出顯著優(yōu)于單藥的療效:聯(lián)合治療組全部小鼠在39天內(nèi)實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退,且至第88天隨訪結(jié)束無一例復(fù)發(fā)。特別值得關(guān)注的是,在后續(xù)的“再挑戰(zhàn)”實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)聯(lián)合治療痊愈的小鼠在重新接種同種腫瘤細(xì)胞后未發(fā)生腫瘤生長,證實(shí)該方案可誘導(dǎo)強(qiáng)大的免疫記憶,為克服腫瘤復(fù)發(fā)與獲得性耐藥提供了直接證據(jù)。

深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),這種抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)具有分子基礎(chǔ)。通過轉(zhuǎn)錄組分析,研究人員發(fā)現(xiàn)“PD-1信號(hào)是最顯著富集的術(shù)語”,表明阿茲夫定可能通過調(diào)控免疫檢查點(diǎn)相關(guān)信號(hào)通路來增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。這種多靶點(diǎn)的作用機(jī)制為阿茲夫定與免疫治療的協(xié)同增效提供了科學(xué)解釋。

更為鼓舞人心的是,這種協(xié)同效應(yīng)在其他人體研究中也觀察到積極驗(yàn)證:在一項(xiàng)由研究者發(fā)起針對(duì)人類受試者的試驗(yàn)中,接受末線治療后有進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者中,100%達(dá)到有效的疾病控制,而75%的結(jié)直腸癌患者達(dá)到有效的疾病控制。這些積極的人體臨床數(shù)據(jù),與本次研究中觀察到的腫瘤完全消退和免疫記憶形成相互印證,共同指向該聯(lián)合治療策略在解決未被滿足的臨床需求方面的巨大潛力。

破解臨床困境,直面未滿足需求

當(dāng)前,腫瘤免疫治療雖已進(jìn)入快速發(fā)展期,但仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。以結(jié)直腸癌為例,其在全球和中國的發(fā)病率分別位列所有惡性腫瘤的第三位和第二位。2023年全球年新發(fā)患者約203萬。然而根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅被推薦用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,這部分僅占5%左右。

這意味著,每年全球超過190萬微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)新發(fā)患者,對(duì)當(dāng)前的PD-1/PD-L1單藥治療基本無效,而面臨以化療和靶向治療為主的傳統(tǒng)方案已達(dá)瓶頸且毒副作用顯著的困境。不僅如此,在其余對(duì)PD-1抑制劑初始有效的患者中,隨著用藥時(shí)間的拉長,逐漸對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐藥性。

阿茲夫定聯(lián)合抗PD-1療法的出現(xiàn),正是直擊這一行業(yè)痛點(diǎn)的創(chuàng)新。它并非簡(jiǎn)單的藥物疊加,而是通過機(jī)制互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng):阿茲夫定作為免疫調(diào)節(jié)劑,有效降低腫瘤微環(huán)境中MDSC等免疫抑制細(xì)胞的浸潤,激活并招募T細(xì)胞等,重塑腫瘤免疫微環(huán)境,將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫“熱”腫瘤。在此基礎(chǔ)上,PD-1抑制劑得以充分發(fā)揮作用,解除T細(xì)胞剎車,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的強(qiáng)力、持久清除,為克服原發(fā)性無應(yīng)答與獲得性耐藥提供全新路徑。

從市場(chǎng)維度看,該聯(lián)合療法瞄準(zhǔn)的是全球每年數(shù)百萬新發(fā)及耐藥結(jié)直腸癌、肝癌等患者群體,尤其是在中國這類高發(fā)地區(qū),臨床需求極為迫切而巨大。根據(jù)OYResearch的調(diào)研數(shù)據(jù),2024年全球PD-1和PD-L1抑制劑市場(chǎng)銷售額已達(dá)到569.8億美元,預(yù)計(jì)到2031年市場(chǎng)規(guī)模將增長至1377.7億美元,在2025-2031年期間年復(fù)合增長率(CAGR)高達(dá)12.7%。這一龐大的、仍在高速增長的市場(chǎng),對(duì)真正有效的創(chuàng)新聯(lián)合療法,仍有巨大的發(fā)展空間。

值得關(guān)注的是,阿茲夫定已在中國獲批HIV和COVID-19治療適應(yīng)癥,臨床安全性與耐受性獲得了相當(dāng)充分的驗(yàn)證,為其向腫瘤治療領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。若該聯(lián)合療法未來成功上市,不僅將填補(bǔ)MSS型結(jié)直腸癌等難治性腫瘤的免疫治療空白,更有望拓展至多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥,重塑中晚期癌癥的治療格局。

來源：點(diǎn)財(cái)網(wǎng)

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