近年來,以程序性細胞死亡受體-1(PD-1)或程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)為基礎的免疫檢查點抑制劑發(fā)展迅猛,為很多癌癥患者帶來了長期生存的獲益。然而,臨床中仍有大部分患者展現(xiàn)原發(fā)性無反應或獲得性耐藥。如何突破現(xiàn)存屏障,成為提高免疫治療效果的關鍵。

近日,真實生物聯(lián)合鄭州大學第一附屬醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所,在《Frontiers of Medicine》發(fā)表了題為 “Azvudine remodels the local immunosuppressive microenvironment and exhibits sustained anti-tumor effects in combination with anti-PD-1 therapies” 的研究論文,系統(tǒng)地探討了阿茲夫定(Azvudine, FNC)聯(lián)合抗PD-1療法的抗腫瘤效果與機制。

研究證實,阿茲夫定單藥可顯著抑制實體瘤生長,并重塑腫瘤免疫微環(huán)境。當其與抗PD-1抗體聯(lián)用時,更可產(chǎn)生協(xié)同作用,誘導完全、持久的腫瘤消退,并建立長效免疫記憶。

該研究為突破現(xiàn)有腫瘤免疫療法瓶頸,提供了新的、有效聯(lián)合治療策略。若此聯(lián)合方案未來成功上市,將有望改變結直腸癌等實體瘤的治療格局,尤其對現(xiàn)有免疫療法無效的患者帶來長期生存乃至臨床治愈的希望,其對應的臨床需求與市場空間,也可能隨之迎來結構性重塑。

多層次設計,驗證抗腫瘤機制

此前已有研究表明,阿茲夫定作為獨特雙重機制的高選擇性核苷類藥物,在抑制腫瘤生長方面展現(xiàn)出顯著潛力。一方面它可直接抑制腫瘤細胞DNA合成,通過終止DNA鏈延長及干擾癌細胞核酸合成相關酶的功能,有效抑制癌細胞增殖。另一方面作為免疫調節(jié)劑重塑腫瘤微環(huán)境,阿茲夫定可顯著降低腫瘤微環(huán)境中骨髓源性抑制細胞(MDSC)的過度積聚,同時促進CD8?T細胞、CD4?T細胞等浸潤與增殖,從而激活機體自身的抗腫瘤免疫應答,提高整體抗腫瘤效果。

基于此,本研究圍繞其在實體瘤中如何系統(tǒng)調節(jié)免疫抑制微環(huán)境這一核心問題展開深入探索。

(整體研究設計及FNC抗腫瘤作用的體外與體內評估)

為系統(tǒng)地評估阿茲夫定的抗腫瘤潛力,研究團隊采用嚴謹?shù)亩鄬哟悟炞C體系。研究首先構建了CT26結直腸癌、H22肝癌等多種小鼠模型,并在免疫健全與免疫缺陷兩種背景下進行對比分析。并采用多組學技術,包括單細胞RNA測序、流式細胞術和細胞因子分析,從整體動物表型、腫瘤微環(huán)境細胞組成到分子信號通路,層層深入解析其作用機制。

體外實驗數(shù)據(jù)顯示,阿茲夫定能以時間和劑量依賴性的方式抑制多種腫瘤細胞系的增殖。特別值得關注的是體內實驗結果:在免疫健全荷瘤小鼠中,1 mg/kg FNC對腫瘤生長產(chǎn)生了高效且持續(xù)的抑制作用。研究者在免疫缺陷模型中進行平行驗證,發(fā)現(xiàn)免疫缺陷小鼠中,該藥物的抗腫瘤效果顯著減弱,這一關鍵對比結果證實,阿茲夫定的抗腫瘤功效主要通過激活宿主免疫系統(tǒng)來實現(xiàn),揭示了其區(qū)別于傳統(tǒng)化療藥物的獨特作用模式。

研究進一步通過對51,924個單細胞轉錄組數(shù)據(jù)深入分析發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境的變化:FNC治療顯著增加了記憶T細胞、NK細胞和CD8?CTLs在荷瘤小鼠局部腫瘤微環(huán)境中的比例,同時顯著減少了免疫抑制性M2巨噬細胞和M-MDSCs的比例。這一發(fā)現(xiàn)從細胞層面解釋了阿茲夫定如何改善腫瘤免疫微環(huán)境。

激活免疫應答,實現(xiàn)協(xié)同增效

過往研究指出,盡管抗PD-1療法在部分實體瘤中顯示出臨床療效,但其對經(jīng)治、耐藥或復發(fā)腫瘤的療效仍有限。這種療效不足可能主要歸因于多種免疫抑制機制,其中髓源性抑制細胞(MDSCs)的浸潤可能是關鍵因素,這類細胞可抑制T細胞活性并形成局部免疫抑制微環(huán)境。因此,突破這些屏障、重塑免疫抑制微環(huán)境,是提升免疫治療效果的核心挑戰(zhàn)。

基于此背景,在明確阿茲夫定可有效降低MDSC浸潤、重塑腫瘤免疫微環(huán)境的基礎上,研究人員進一步探索了阿茲夫定與抗PD-1療法的聯(lián)合效果。阿茲夫定不僅能調節(jié)免疫細胞構成,其誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性細胞死亡(ICD)的關鍵機制,猶如為腫瘤細胞打上“危險標記”,能顯著增強免疫系統(tǒng)對癌細胞的識別與應答。這一機制與PD-1抑制劑解除免疫抑制的作用形成了完美的互補與協(xié)同。

(阿茲夫定聯(lián)合抗PD-1療法在CT26結腸癌小鼠模型中實現(xiàn)完全緩解并建立長效免疫記憶)

在CT26結腸癌小鼠模型中,聯(lián)合療法展現(xiàn)出顯著優(yōu)于單藥的療效:聯(lián)合治療組全部小鼠在39天內實現(xiàn)腫瘤完全消退,且至第88天隨訪結束無一例復發(fā)。特別值得關注的是,在后續(xù)的“再挑戰(zhàn)”實驗中,經(jīng)聯(lián)合治療痊愈的小鼠在重新接種同種腫瘤細胞后未發(fā)生腫瘤生長,證實該方案可誘導強大的免疫記憶,為克服腫瘤復發(fā)與獲得性耐藥提供了直接證據(jù)。

深入的機制研究發(fā)現(xiàn),這種抗腫瘤協(xié)同效應具有分子基礎。通過轉錄組分析,研究人員發(fā)現(xiàn)“PD-1信號是最顯著富集的術語”,表明阿茲夫定可能通過調控免疫檢查點相關信號通路來增強PD-1抑制劑的療效。這種多靶點的作用機制為阿茲夫定與免疫治療的協(xié)同增效提供了科學解釋。

更為鼓舞人心的是,這種協(xié)同效應在其他人體研究中也觀察到積極驗證:在一項由研究者發(fā)起針對人類受試者的試驗中,接受末線治療后有進展的非小細胞肺癌患者中,100%達到有效的疾病控制,而75%的結直腸癌患者達到有效的疾病控制。這些積極的人體臨床數(shù)據(jù),與本次研究中觀察到的腫瘤完全消退和免疫記憶形成相互印證,共同指向該聯(lián)合治療策略在解決未被滿足的臨床需求方面的巨大潛力。

破解臨床困境,直面未滿足需求

當前,腫瘤免疫治療雖已進入快速發(fā)展期,但仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。以結直腸癌為例,其在全球和中國的發(fā)病率分別位列所有惡性腫瘤的第三位和第二位。2023年全球年新發(fā)患者約203萬。然而根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南,免疫檢查點抑制劑僅被推薦用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌患者,這部分僅占5%左右。

這意味著,每年全球超過190萬微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)新發(fā)患者,對當前的PD-1/PD-L1單藥治療基本無效,而面臨以化療和靶向治療為主的傳統(tǒng)方案已達瓶頸且毒副作用顯著的困境。不僅如此,在其余對PD-1抑制劑初始有效的患者中,隨著用藥時間的拉長,逐漸對這類藥物產(chǎn)生耐藥性。

阿茲夫定聯(lián)合抗PD-1療法的出現(xiàn),正是直擊這一行業(yè)痛點的創(chuàng)新。它并非簡單的藥物疊加,而是通過機制互補實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應:阿茲夫定作為免疫調節(jié)劑,有效降低腫瘤微環(huán)境中MDSC等免疫抑制細胞的浸潤,激活并招募T細胞等,重塑腫瘤免疫微環(huán)境,將免疫“冷”腫瘤轉化為免疫“熱”腫瘤。在此基礎上,PD-1抑制劑得以充分發(fā)揮作用,解除T細胞剎車,從而實現(xiàn)對腫瘤的強力、持久清除,為克服原發(fā)性無應答與獲得性耐藥提供全新路徑。

從市場維度看,該聯(lián)合療法瞄準的是全球每年數(shù)百萬新發(fā)及耐藥結直腸癌、肝癌等患者群體,尤其是在中國這類高發(fā)地區(qū),臨床需求極為迫切而巨大。根據(jù)OYResearch的調研數(shù)據(jù),2024年全球PD-1和PD-L1抑制劑市場銷售額已達到569.8億美元,預計到2031年市場規(guī)模將增長至1377.7億美元,在2025-2031年期間年復合增長率(CAGR)高達12.7%。這一龐大的、仍在高速增長的市場,對真正有效的創(chuàng)新聯(lián)合療法,仍有巨大的發(fā)展空間。

值得關注的是,阿茲夫定已在中國獲批HIV和COVID-19治療適應癥,臨床安全性與耐受性獲得了相當充分的驗證,為其向腫瘤治療領域的臨床轉化奠定了堅實基礎。若該聯(lián)合療法未來成功上市,不僅將填補MSS型結直腸癌等難治性腫瘤的免疫治療空白,更有望拓展至多個實體瘤適應癥,重塑中晚期癌癥的治療格局。

來源：點財網(wǎng)

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