四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科李川團(tuán)隊(duì)于2023年6月19日在International Journal of Surgery（影響因子15.3，JCR學(xué)科類別“SURGERY”212種期刊排名第2位）發(fā)表文章“Tenofovir vs. entecavir on the prognosis of hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after surgical resection: a randomised controlled trial”  

研究背景 

目前有效的抗病毒治療在降低乙型病毒性肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱“HBV-HCC”）術(shù)后復(fù)發(fā)率及延長(zhǎng)患者生存期方面的效果已基本達(dá)成共識(shí)。而抗病毒藥物恩替卡韋（ETV）和富馬酸替諾福韋二酯（TDF），由于其抗病毒作用強(qiáng)、耐藥率低等特點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線抗病毒用藥。但是到目前為止，對(duì)于ETV和TDF之間的療效差異存在較大的爭(zhēng)議，并且大多數(shù)研究結(jié)果均是基于具有選擇偏差的回顧性研究而產(chǎn)生。因此，為了進(jìn)一步明確這兩種藥物的療效差異，本研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了此項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，用以評(píng)估ETV和TDF對(duì)HBV-HCC患者接受根治性切除后的總體生存及腫瘤復(fù)發(fā)的影響。

資料來(lái)源

本研究納入了2017年7月到2019年1月期間四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科文天夫/李川團(tuán)隊(duì)擬擇期接受根治性肝切除手術(shù)的HBV-HCC患者。

研究方法

經(jīng)術(shù)前評(píng)估后，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為ETV組和TDF組。比較2組患者圍手術(shù)期及長(zhǎng)期隨訪資料。

主要結(jié)果

本研究最終納入148例患者。意向性治療人群（ITT人群）和符合研究方案人群（PP人群）中ETV組和TDF組患者的手術(shù)前基線特征和手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)均被記錄，見(jiàn)表1。在ITT人群中，除了高血壓病史存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（P<0.05）外，TDF組及ETV組之間的其他臨床病理特征的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在PP人群中，TDF組及ETV組患者之間的血清磷酸鹽水平和高血壓病史的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　ITT和PP人群手術(shù)前基線特征及相關(guān)數(shù)據(jù)

在ITT人群中，在持續(xù)抗病毒治療的隨訪期間，37例（25.0%）患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，16例（10.8%）患者死亡（15例）或接受肝移植（1例）。在死亡及接受肝移植的患者中，ETV組有10例（1例接受了肝移植），TDF組有6例。TDF組和ETV組的1、3和5年累積總體生存率分別為100.0%和98.6%，95.9%和91.1%，90.8%和78.5%；1、3和5年的相應(yīng)累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為95.9%和95.9%、82.38%和70.4%，75.3%和55.2%。接受TDF治療患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯優(yōu)于接受ETV抗病毒治療患者（P=0.026），兩種藥物之間的總體生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062），但TDF抗病毒治療存在潛在的優(yōu)勢(shì)。而在PP人群中，TDF組的總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期均優(yōu)于ETV組（P=0.048、P=0.014），見(jiàn)圖1。

圖1　ITT（A、B）和PP（C、D）人群中接受TDF和ETV的HBV-HCC患者的總體生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線

對(duì)37例腫瘤復(fù)發(fā)患者進(jìn)行分析，其中有18例（48.6%）患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)（<2年），19例（51.4%）患者出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)（≥2年）。在早期復(fù)發(fā)患者中，7例（38.9%）患者接受TDF抗病毒治療，11例（61.1%）患者接受ETV治療；而在晚期復(fù)發(fā)患者中，8例（42.1%）患者接受TDF抗病毒治療，11例（57.9%）接受ETV治療。生存曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期復(fù)發(fā)患者，無(wú)論是ITT人群（P=0.109）還是PP人群（P=0.267），TDF組和ETV組患者之間腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而對(duì)于晚期復(fù)發(fā)患者，無(wú)論是ITT（P=0.045）還是PP（P=0.022）人群，TDF組患者的腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存情況均優(yōu)于ETV組患者，見(jiàn)圖2。

圖2　  ITT（A、B）和PP（C、D）人群中接受TDF和ETV治療后HBV-HCC患者的早期（A、C）和晚期（B、D）無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線

多因素Cox回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ITT人群中，相較于采用TDF抗病毒治療，采用ETV抗病毒治療后HBV-HCC患者死亡及復(fù)發(fā)幾率均更高（HR=3.056，P=0.047；HR=2.570，P=0.009），見(jiàn)表2；同樣，在PP人群中，相較于采用TDF抗病毒治療，采用ETV抗病毒治療后HBV-HCC患者死亡及復(fù)發(fā)幾率均更高（HR=2.607，P=0.041；HR=2.687，P=0.006），見(jiàn)表3。

表2　ITT人群中影響HBV-HCC患者死亡或肝移植和腫瘤復(fù)發(fā)的Cox回歸單因素和多因素分析結(jié)果

表3　PP人群中影響HBV-HCC患者死亡或肝移植和腫瘤復(fù)發(fā)的Cox回歸單因素和多因素分析結(jié)果

小結(jié)

對(duì)于接受根治性切除的早期HBV-HCC患者，抗病毒治療均能夠顯著延長(zhǎng)患者生存期，降低腫瘤的復(fù)發(fā)幾率。而TDF在顯著降低肝癌晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面較ETV具有更加明顯的優(yōu)勢(shì)。該結(jié)果具有一定的臨床指導(dǎo)意義，為今后優(yōu)化HBV-HCC患者術(shù)后的抗病毒治療策略提供等級(jí)更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

專家點(diǎn)評(píng)

程樹(shù)群教授：肝切除術(shù)是公認(rèn)的HCC根治性治療措施之一。但是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，約70%的患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)。如何降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直是肝臟外科研究的熱點(diǎn)。目前已有高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，針對(duì)HBV-HCC患者，抗病毒治療可以預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，并提高患者切除術(shù)后生存率。ETV和TDF因其抗病毒作用強(qiáng)、耐藥率低等特點(diǎn)被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線抗病毒藥物，但是ETV和TDF兩種藥物對(duì)HBV-HCC切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響是否相同，目前尚存在爭(zhēng)議。四川大學(xué)華西醫(yī)院李川團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一問(wèn)題設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，TDF抗病毒治療能夠更好地降低HBV-HCC患者肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。該研究利用了我國(guó)很多HBV-HCC患者術(shù)前未接受正規(guī)抗病毒治療的特點(diǎn)，避免了術(shù)前采用不同抗病毒藥物及治療時(shí)長(zhǎng)不同的影響；同時(shí)，該研究納入的主要為早期肝癌患者，其預(yù)后相對(duì)較好，有利于抗病毒治療通過(guò)控制乙肝病毒復(fù)制，從而充分改善肝臟炎癥情況，進(jìn)而給患者帶來(lái)生存獲益。研究亦證實(shí)，患者的獲益主要來(lái)自于TDF減少腫瘤晚期復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果非常具有臨床指導(dǎo)意義，必將有助于優(yōu)化HBV-HCC患者術(shù)后的抗病毒治療策略。

程樹(shù)群，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院肝臟外六科主任?！敖逃恐匾瞬庞?jì)劃”特聘教授、國(guó)家杰出青年基金獲得者，科技部重點(diǎn)專項(xiàng)首席科學(xué)家，國(guó)家有突出貢獻(xiàn)中青年專家；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)主任委員。從事肝癌外科30年，在 J Clin Oncol、Gastroenterol、Nat Com、Hepatol、J Hepatol、Cancer Cell等國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表論文100多篇，出版專著《肝癌門(mén)靜脈癌栓治療》《癌栓學(xué)》；獲首屆國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。

作者投稿心得

本研究是基于目前爭(zhēng)議較大的臨床問(wèn)題而開(kāi)展的循證醫(yī)學(xué)研究?？共《局委煂?duì)于降低HBV-HCC復(fù)發(fā)及延長(zhǎng)患者生存期已基本達(dá)成共識(shí)。但目前針對(duì)HBV-HCC早期抗病毒治療藥物的選擇并無(wú)明確的指南建議。因此，本研究聚焦于臨床關(guān)鍵問(wèn)題，設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)兩種一線抗病毒藥物ETV和TDF在肝癌患者中的療效差異進(jìn)行研究。本研究于International Journal of Surgery發(fā)表，該期刊是近年來(lái)外科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的高水平期刊，對(duì)稿件質(zhì)量要求較高，共有5位審稿專家提出了非常專業(yè)的意見(jiàn)，從投稿到接收歷時(shí)7個(gè)月，外審專家意見(jiàn)中肯，對(duì)于研究中的方法學(xué)描述及結(jié)果描述提出了寶貴的意見(jiàn)；此外，期刊對(duì)文章格式等方面要求非常嚴(yán)格。經(jīng)過(guò)認(rèn)真多次的返修，最終文章被順利接收。

通信作者

李川，碩士研究生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科副教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院資陽(yáng)醫(yī)院副院長(zhǎng)。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)青年委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)移植器官質(zhì)量控制專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝包蟲(chóng)病外科專業(yè)委員會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)腹腔鏡專業(yè)委員會(huì)青年委員，四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，四川省國(guó)際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，四川省腫瘤學(xué)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)常委?！陡文懸韧饪齐s志》編委。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，省科技廳課題2項(xiàng)。發(fā)表SCI論文30余篇，多項(xiàng)研究被國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)或指南引用。副主編《肝細(xì)胞癌切除患者全程多學(xué)科規(guī)范化管理》（人民衛(wèi)生出版社）。

第一作者

何林燁，醫(yī)學(xué)博士，博士后，四川大學(xué)華西醫(yī)院甲狀腺外科助理研究員。主要從事甲狀腺及肝臟腫瘤的臨床診療及相關(guān)基礎(chǔ)研究工作，主持四川省科技廳項(xiàng)目1項(xiàng)。參與發(fā)表SCI論文10余篇。授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利4項(xiàng)（主要發(fā)明人）。

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編輯：蒲素清

排版：張洪雪

寄　語(yǔ)

四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院院長(zhǎng) 李為民

早在1980年，當(dāng)時(shí)的四川醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院精神科劉協(xié)和教授在British Journal of Psychiatry上發(fā)表題為“Mental-health Work in Sichuan”的論文，開(kāi)啟四川大學(xué)華西醫(yī)院SCI論文發(fā)表之先河。2001年5月，華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院更名為四川大學(xué)華西醫(yī)院。此后，我院SCI論文發(fā)表數(shù)量逐年增長(zhǎng)，2018年我院師生以第一作者身份發(fā)表SCI論文達(dá)到1504篇。2018年3月，四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域首次排名進(jìn)入前1‰行列，根據(jù)被引頻次排序，排名世界第411位，國(guó)內(nèi)第8位。2014~2018年期間，我院師生以第一作者身份發(fā)表在頂級(jí)期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和學(xué)科排名前5%期刊的論文達(dá)308篇。經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，四川大學(xué)華西醫(yī)院通過(guò)建制度、搭平臺(tái)、聚人才走出了一條具有自身特色的科研創(chuàng)新之路。

為了進(jìn)一步提升學(xué)科影響力，醫(yī)院科技部牽頭啟動(dòng)“大刊論文解讀”項(xiàng)目。一為促進(jìn)研究成果傳播、轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，提升華西研究的影響力；二為介紹研究在選題、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析、報(bào)告、投稿中的體會(huì)，促進(jìn)全院師生提升研究能力，更多發(fā)表高水平論文；三為介紹研究團(tuán)隊(duì)、學(xué)科，促進(jìn)院內(nèi)外廣泛的交流與合作。

該項(xiàng)目首期精選了我院師生2016~2018年期間發(fā)表在學(xué)科排名前5%期刊的論文，邀請(qǐng)作者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行解讀，同時(shí)邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外同行專家進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，挖掘研究的背景和意義、方法的創(chuàng)新與特色、成果的應(yīng)用和轉(zhuǎn)化價(jià)值。通過(guò)醫(yī)院門(mén)戶網(wǎng)站、“華西微家”、期刊社門(mén)戶網(wǎng)站和“華西醫(yī)學(xué)時(shí)間”公眾號(hào)發(fā)布，并在《華西醫(yī)學(xué)》雜志開(kāi)辟專欄刊載優(yōu)秀論文的深度解讀。后期，還將通過(guò)組織學(xué)術(shù)沙龍、論壇等形式搭建面對(duì)面交流的平臺(tái)，促進(jìn)學(xué)術(shù)交流與學(xué)科交叉融合。

希望通過(guò)以上舉措提升我院臨床創(chuàng)新能力，特別是臨床研究水平和加快轉(zhuǎn)化應(yīng)用，推進(jìn)世界一流學(xué)科的建設(shè)步伐，更好應(yīng)對(duì)國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的新需求和人民群眾對(duì)醫(yī)療健康服務(wù)的新需要。

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