首頁資訊專訪斯坦福大學李世斌：人到老年睡不好，背后的睡眠碎片化神經機制

專訪斯坦福大學李世斌：人到老年睡不好，背后的睡眠碎片化神經機制

來源：泰然健康網時間：2024年12月04日 19:25

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本文由 TCCI 追問團隊呈現(xiàn)

宇宙之于人類，是亙久運行的謎，而人類自身的“三磅小宇宙”——大腦，也讓無數(shù)科學家為之傾倒。層出不窮的研究讓我們一步步接近真實，也讓我們愈發(fā)困惑。由此，追問公眾號推出“追問頂刊”欄目，我們聚焦公眾矚目的發(fā)布在《自然》《科學》等期刊的重磅研究，我們與研究的主導者進行深入對話，我們與您一起聆聽他們對于研究的解讀。

在本期“追問頂刊”中，追問編輯團隊與讀者一起追問了李世斌博士。近期，李博士所在的團隊——斯坦福大學 Luis de Lecea 實驗室在《科學》期刊發(fā)表了一篇探究“睡眠碎片化”背后神經機制的研究論文。以下為專訪的具體內容，歡迎閱讀。

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李世斌 Shi-Bin Li

李世斌博士畢業(yè)于德國馬克斯-普朗克學會醫(yī)學研究所/海德堡大學，后加入美國斯坦福大學醫(yī)學院精神與行為科學系Luis de Lecea教授實驗室。李博士的研究方向為衰老過程中睡眠障礙和壓力所導致的睡眠障礙的神經機制。主要研究成果以第一作者發(fā)表于《科學》，以第一及共同通訊作者發(fā)表于《科學進展》。

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The de Lecea Lab

斯坦福大學

路易斯·德萊西（Luis de Lecea）教授實驗室主要研究神經調質在哺乳動物行為中的作用，特別是與睡眠、獎勵、壓力和學習/記憶相關的行為。90年代后期，德萊西團隊發(fā)現(xiàn)了 Hypocretin系統(tǒng)，隨后研究了該系統(tǒng)在體內的作用。除此之外，實驗室還研究其他神經調質，例如多巴胺、去甲腎上腺素、組胺等。為了研究這些系統(tǒng)，實驗室使用分子和系統(tǒng)神經科學技術，例如光遺傳學、電生理學、組織學等方法。

本文由TCCI追問團隊呈現(xiàn)

問題籌備 | Jiahui

采訪 | Jiahui

整理＆審校 | Jiahui，Lixia

編輯＆排版 | EY，Jingtong

追問：首先請您向讀者們簡要介紹您以及您團隊的研究領域？

李世斌 ：首先感謝 TCCI 天橋腦科學研究院安排這次采訪！今天我們將要探討的研究是我在斯坦福大學路易斯·德萊西（Luis de Lecea）教授實驗室做博士后期間的研究課題。

早在二十多年前，德萊西博士在位于美國圣地亞哥的 Scripps 研究所 J Gregor Sutcliffe 實驗室做博士后期間，在檢測一種大鼠下丘腦特異性 mRNA 時發(fā)現(xiàn)這種 mRNA 編碼一種神經肽前體。這種神經肽可裂解為神經遞質下丘腦泌素1 （hypocretin1/Hcrt1）和下丘腦泌素2 （hypocretin2/Hcrt2）。由于分泌 Hcrt 的神經元具有下丘腦（hypothalamus）分布特異性，且與腸道激素分泌素（gut hormone secretin）氨基酸大量同源，所以我導師所在的團隊將它命名為下丘腦泌素。

幾乎同時，德克薩斯西南醫(yī)學中心的一個研究團隊（Takeshi Sakurai和Masashi Yanagisawa）也獨立地發(fā)現(xiàn)了這個系統(tǒng)。他們在下丘腦外側發(fā)現(xiàn)了兩種可以結合 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的神經肽。他們發(fā)現(xiàn)將這些神經肽注入大鼠的腦袋里時，可以刺激大鼠進食，因此將這些神經肽命名為食欲素A （orexin-A） 和食欲素B （orexin-B）。

神經科學研究技術的進步，特別是光遺傳學 （Optogenetics）的發(fā)明，使得特定地調節(jié)某一類神經元活動并同步觀察行為學上表型成為可能。2007年，德萊西教授和斯坦福大學 Karl Deisseroth 教授合作，發(fā)現(xiàn)激活這些神經元引起的一個主要的行為學上的改變是促進睡眠-覺醒轉化和維持覺醒狀態(tài)，即這些神經元的活動具有促覺醒作用。這些觀察也印證了I型發(fā)作性睡病（Narcolepsy Type I）是由 Hcrt 神經元丟失所導致的。

我的研究興趣主要是睡眠調控，特別是睡眠障礙的產生機制。眾所周知，優(yōu)質且充足的睡眠對于維持身心健康及生活質量有著至關重要的作用。然而，優(yōu)質的睡眠面臨著各種各樣的挑戰(zhàn)。比如伴隨著衰老過程，睡眠質量會降低，而且睡眠質量下降不僅表現(xiàn)為白天犯困，或是晚上入睡困難，更多的是睡眠過程中容易短暫醒來，即晚上容易多次起夜，這些都嚴重影響了睡眠質量。我的研究方向之一就是伴隨衰老的睡眠失穩(wěn)，也就是 睡眠碎片化現(xiàn)象 。

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Science 封面

VOL. 375, ISSUE 6583, 25 FEB 2022

追問：我們今天采訪的重點是您近期發(fā)表在《科學》期刊的關于睡眠碎片化的研究，可以和讀者簡單介紹下這篇論文嗎？

李世斌 ：我們這篇論文探討的科學問題是“睡眠碎片化” （sleep fragmentation） 背后的機制是什么。

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李世斌 博士所在團隊發(fā)表在《科學》上的論文

首先，通過比較年輕和年老小鼠的睡眠特征，我們發(fā)現(xiàn)年老小鼠有著更加頻繁的睡眠-覺醒轉換，也就是睡眠碎片化現(xiàn)象。這提示了，睡眠碎片化可能在不同物種間有著相似的保守神經機制。那么，是什么原因導致了這一現(xiàn)象呢？我們開始著手篩選一些激活后具有促進睡眠-覺醒轉換功能的神經核團。我們使用光纖光度（fiber-photometry）記錄特定類型神經元的活動，記錄在睡眠-覺醒過程中它們的自發(fā)性活動。我們重點記錄了自然狀態(tài)下 Hcrt 神經元、腹側被蓋區(qū)多巴胺能神經元以及藍斑核去甲腎上腺素能神經元在睡眠覺醒周期中的活動特點。相較于其他兩類神經元，Hcrt 神經元的活動特異性地與覺醒相關，即Hcrt神經元的自發(fā)性活動總是伴隨著覺醒，所以我們重點比較了 Hcrt 神經元在年輕和年老組小鼠睡眠周期中活動特點的差異。我們發(fā)現(xiàn)年老小鼠 Hcrt 神經元放電活動更為頻繁，導致更加頻繁的覺醒活動，使得睡眠片段持續(xù)時間變短，也就是睡眠的碎片化。

在2004年到2007年間，隨著光遺傳學技術的出現(xiàn)，科學家可以更好地研究大腦里特定類型神經元活動與行為層面表型的因果關系。使用光遺傳學技術，我們發(fā)現(xiàn)年老以及年輕小鼠的 Hcrt 神經元被激活后，相同的刺激讓年老小鼠覺醒維持時間更長。我們覺得這個現(xiàn)象非常有意思。此外，我們對小鼠大腦里表達光敏離子通道蛋白（channelrhodopsin-2, ChR2）的 Hcrt 神經元進行定量分析，結果發(fā)現(xiàn) 年老小鼠中表達 ChR2 的 Hcrt 神經元數(shù)量更少 。于是，我們進一步做了電生理實驗，在體外做了全細胞膜片鉗記錄，比較了包括膜電位、動作電位的閾值（firing threshold）等在內的一些電生理特性。我們發(fā)現(xiàn) 年老小鼠的 Hcrt 神經元的靜息電位有一定程度的去極化 ，更接近神經元動作電位的閾值，更容易放電。

那么，又是什么原因讓年老小鼠 Hcrt 神經元的膜電位產生去極化呢？我們猜測可能是年老小鼠 Hcrt 神經元的復極化電流減弱導致了這一現(xiàn)象。我們進一步比較了年老組與年輕組 Hcrt 神經元中電壓門控鉀離子通道（KCNQs）介導的 M 電流，這個電流是由 KCNQ2/3 將鉀離子從細胞內泵到細胞外時產生的，因此在神經元膜電位復極化過程中具有重要作用。我們發(fā)現(xiàn)年老組的M電流幅度更小。我們還使用了高分辨率陣列斷層掃描成像技術對 KCNQ 亞型在 Hcrt 神經元中的表達進行了定量分析，發(fā)現(xiàn) KCNQ2 在年老 Hcrt 神經元里表達密度小于年輕組 。因此，從解剖學角度佐證了功能學上發(fā)現(xiàn)的 M 電流減小的現(xiàn)象。

我們用基因編輯工具進行驗證，發(fā)現(xiàn) 當年輕小鼠 Hcrt 神經元中 Kcnq2/3 基因被破壞后，它們也會出現(xiàn)睡眠碎片化現(xiàn)象 ?？偟膩碚f，這項研究闡明了老齡化過程中出現(xiàn)睡眠碎片化的一個機制。

追問：這是一項“信息量”很大的研究，可以向讀者介紹下研究的主要對象——下丘腦泌素（Hcrt）/食欲素（orexin）神經元，它在睡眠-覺醒調控中起著什么樣的作用嗎？

李世斌 ：概括地說，Hcrt 神經元在放電時有促覺醒和維持覺醒的作用。舉一個直觀的例子，臨床上有一種睡眠疾病叫做發(fā)作性睡病 （Narcolepsy）。它分為兩種類型，對于罹患I型的病人，研究發(fā)現(xiàn)他們的大腦中缺乏 Hcrt 神經元，不管這是由遺傳因素，還是其他因素導致的。由此可以看出，Hcrt 神經元對維持合適的覺醒是至關重要的。沒有這種神經元的話，當個體受到強烈的情感刺激時，比如高興或者悲傷，他們很容易突然間沒有辦法控制自己而昏倒。這個狀態(tài)像睡眠，但實際上不是睡眠，他們是有意識的。另外，研究發(fā)現(xiàn)患有發(fā)作性睡病的犬類是由編碼 Hcrt 2 型受體基因突變所造成的。所以 Hcrt 系統(tǒng)最重要的作用是促進和維持正常的覺醒。

追問：您的研究發(fā)現(xiàn)在年老小鼠中多達38%的 Hcrt 神經元丟失了，為何更少的 Hcrt 神經元，卻導致了更多的睡眠“碎片化”？

李世斌 ：這個問題非常好，我在做報告的時候，一些聽眾也問過這個問題。實際上，年老小鼠的 Hcrt 神經元最大的一個變化是其興奮性提高了。為什么它的興奮性會提高，其中一個原因可能是存在補償性機制。換句話說，在衰老的過程中，Hcrt 神經元開始丟失，剩下的神經元為了維持它原有的功能，需要提高它在整個控制睡眠覺醒過程中功能的比重，一個可能的辦法是通過增加自身的放電頻率，補償性地提高興奮性。另外一個可能原因是單個 Hcrt 神經元分泌的神經遞質的量有所增加。我們的單核 RNA 測序結果顯示，年老組 Hcrt 神經元的 prepro-Hcrt mRNA 的平均表達水平是年輕組的兩倍左右。因此，在單個神經元層面，Hcrt 神經元可能補償性地分泌了更多的神經遞質。這些都是一些可能的機制，需要進一步深入研究。

我還想提一點，在做這項研究的時候，我們也分析了藍斑核去甲腎上腺素能神經元，它是 Hcrt 神經元一個主要的下游神經元核團。這群被 Hcrt 神經元直接“支配”的神經元的膜電位也發(fā)生了一定程度的去極化。所以我們推測在衰老過程中，不光是 Hcrt 神經元受到影響，其他相關的具有促覺醒作用的神經元也出現(xiàn)了類似的變化。這導致了在睡眠覺醒控制過程中，這些神經元對興奮性刺激更為敏感，反應更為強烈。換句話說，相較于年輕大腦，年老大腦的狀態(tài)變得更加不穩(wěn)定。

過度興奮的 Hcrt 神經元導致年老小鼠睡眠不穩(wěn)定。圖片來源：Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging

追問：為了探究年老的 Hcrt 神經元更容易興奮的原因，你們做的一個實驗是對不同年齡組的神經元進行了一些不同頻率的刺激，結果發(fā)現(xiàn)放電幅度減少的現(xiàn)象在年輕的 Hcrt 神經元中更為明顯，可以和我們解釋下這個現(xiàn)象嗎？

李世斌 ：為了模擬我們在體內做的實驗，我們用了串狀藍光刺激，用了不同強度、不同頻率的藍光刺激年老和年輕組表達 ChR2 的 Hcrt 神經元，然后比較了第一個動作電位和最后一個。其實，最后一個動作電位可能已經不是一個標準的動作電位，因為它的起始端沒有完全地回到靜息電位水平。我們實際上比較的是它放電幅度差 （amplitude difference）。就像您剛才所說的，在年輕的小鼠 Hcrt 神經元里，它的放電幅度減少得比較多。這其中的機制可能是，與年老小鼠相比，年輕小鼠 Hcrt 神經元動作電位的復極化過程更具魯棒性，也就是說這個過程中年輕神經元的復極化功能良好，所以給予它一個刺激，產生動作電位，動作電位復極化過程中鉀離子電流能有效地被激活，因此年輕 Hcrt 神經元的復極化更加顯著。而年老組的 Hcrt 神經元放電活動中最后一個脈沖尖峰和第一個比，它的減少沒有年輕組的多。

追問：這說明年老小鼠的Hcrt神經元的放電活動存在受損現(xiàn)象嗎？

李世斌 ：前面提到的光遺傳學實驗，我們在年輕和年老 Hcrt 神經元中都是人為表達 ChR2，盡管我們沒有對 ChR2 表達量進行定量分析，但是我們注射的病毒濃度以及打的量，都是一樣的，我們認為在光遺傳學激活神經元的過程中，主要的作用肯定都是 ChR2 介導的，同樣的光遺傳刺激在年輕和年老 Hcrt 神經元中都可以成功引發(fā)動作電位發(fā)放。然而在動作電位復極化的過程中，如果有非常強的復極化電流的話，就可以很快地讓Hcrt神經元回到靜息電位。而年老組的Hcrt神經元，由于它的這種復極化電流減弱了，或者更具體地來說，介導這些復極化電流的離子通道受到損傷了或者表達減少了，那么就會導致它這個過程變慢，或者介導的電流變小，也就是復極化能力減弱，所以靜息電位會維持在一個比較高的狀態(tài)，也就是說更加去極化的狀態(tài)。

追問：還有哪些實驗證據(jù)顯示年老組的Hcrt神經元更易興奮？

李世斌 ：剛剛提到的 ChR2 的表達是一方面的證據(jù)，可能會有人說年輕組和年老組細胞狀態(tài)不一樣，因此表達 ChR2 的量不同導致了這些差異。我們還做了另外一個對照實驗，用一個沒有偏差方法，就是給年老和年輕的 Hcrt 神經元打電流，通過植入電極，分別給予兩組相同的電流刺激。

將這種連續(xù)的電流打進小鼠的 Hcrt 神經元，在注射電流時，它所產生的動作電位是不能回到標準的靜息狀態(tài)的，因為電流是持續(xù)打進去。所以，它會產生一些棘峰電位（spikelets）。我們發(fā)現(xiàn)同樣的電流打進去，年老組的 Hcrt 神經元會產生更多的 spikelets，所以這說明年老的 Hcrt 神經元具有高興奮性。

追問：您的研究選擇了電壓門控鉀離子通道KCNQs進行分析，可以和我們解讀下研究結果嗎？

李世斌 ：剛才我們說到年老的 Hcrt 神經元更容易興奮，那么接下來的問題就是分析什么原因導致的高興奮性。我們想到，根據(jù) Hodgkin-Huxley 模型，在神經元復極化過程中，鉀離子通道扮演著一個非常重要的作用。我們選擇了電壓門控鉀離子通道亞型 KCNQ2/3 介導的 M 電流，它在控制神經元閾下興奮性、復極化，維持細胞的靜息狀態(tài)的過程中起著重要作用。這樣的作用不只適用于 Hcrt 神經元，而是對所有表達 KCNQ2/3 通道的細胞都適用。我們選擇具有復極化功能的 M 電流來重點研究年老 Hcrt 神經元興奮性提高的原理。

首先，我們比較了年輕組和年老組 M 電流的大小，我們發(fā)現(xiàn)在年老的 Hcrt 神經元里，M 電流的幅度是更小的，從功能方面驗證了年老 Hcrt 神經元復極化過程的離子通道受損。然后，我們從形態(tài)學角度分析，使用高分辨率陣列斷層掃描成像技術觀察年老組與年輕組 Hcrt 神經元表達 KCNQ 亞型的不同，發(fā)現(xiàn) KCNQ2 在年老 Hcrt 神經元里表達密度小于年輕組，因此從解剖學的角度佐證了功能學上的發(fā)現(xiàn)。

追問：您在研究中使用 KCNQ2/3 激動劑氟吡汀使年老 Hcrt 神經元動作電位發(fā)放頻率降低，讓年老小鼠睡眠更穩(wěn)定，類似藥物有可能應用于改善人類睡眠質量上嗎？

李世斌：其實我們這部分工作主要是想驗證上述所發(fā)現(xiàn)的一些神經機制，就是大腦在衰老的過程中，它對睡眠的控制不像年輕時那么好了。當然我們也很期待隨著研究的更加深入，未來可以開發(fā)出一些副作用更小的藥物。

氟吡汀之前在歐洲上市過，主要用于治療疼痛，屬于非阿片類的一個鎮(zhèn)痛劑，但是后來發(fā)現(xiàn)這個藥具有肝毒性，所以歐洲藥品管理局（EMA）于2018年撤銷了其使用許可。此外，這個藥在使用的過程中，臨床上發(fā)現(xiàn)它的主要副作用之一是嗜睡，病人用完這個藥后，疼痛會減輕，但是也會打瞌睡。

因此我們這項工作也解釋了為什么使用這個藥的病人有嗜睡的現(xiàn)象。但是這個藥有沒有可能用于臨床提高老年人的睡眠質量？

這個問題，基于我們所理解的睡眠碎片化的神經機制，我覺得是有可能的。不過，還需要做很多的工作去優(yōu)化這個藥物，或開發(fā)新的具有相似作用機制的藥物，如果可以發(fā)現(xiàn)一些更具靶向性的治療靶點的話，效果可能會更加理想。

追問：很有趣呢，這個藥的副作用是嗜睡，反而可以幫助解釋睡眠碎片化的現(xiàn)象。下一個問題我們好奇，個體的睡眠碎片化可能導致與衰老相關的神經退行性疾病，研究假設通過操縱KCNQ通道恢復老年小鼠的睡眠穩(wěn)定性，這會是老年個體中潛在的治療策略。那么，光遺傳學可能在未來成為一種可行的治療途徑嗎？

李世斌 ：這是一個很好的問題。基礎研究的最終目的是為了醫(yī)治疾病，提高人的生活質量。最近注意到已經有科學家進行了這方面的嘗試。去年在 Nature Medicine 上發(fā)表的一項研究顯示光遺傳學治療在色素性視網膜炎導致的失明病人中部分恢復了視力 。當然，這項技術目前還是一種侵入式的研究手段，對實驗個體是有創(chuàng)傷的。所以目前看起來，還有比較多的挑戰(zhàn)和工作需要攻克和完成，還需要對這項技術進行不斷優(yōu)化，把風險和毒副作用降到最低，才能最終用于醫(yī)治病人。長遠來講，或許有這個可能，現(xiàn)在離技術成熟可以大規(guī)模用于治療疾病還有相當距離，當然前景是光明的。這都是一些個人理解。

追問：很多研究表明，在阿爾茲海默癥（AD）患者中普遍存在睡眠失穩(wěn)，當然睡眠障礙也是AD的危險因素之一，那么在年老小鼠中的研究結果能否應用到神經退行性疾病，如阿爾茲海默癥，您有什么看法？

李世斌 ：這個問題非常好！我個人覺得這項研究所闡明的機制應該同樣適用于衰老過程中罹患阿爾茨海默癥（AD）的病人。我們已經知道了衰老可以導致促覺醒神經元的丟失，特別是我們今天探討的“主角” Hcrt 神經元，當然也包括其他神經元如藍斑核去甲腎上腺素能神經元的丟失。醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn) AD 病人在接受治療時的腦電圖監(jiān)測顯示了更加明顯的睡眠問題。研究人員在對比 AD 病人和不曾罹患神經性退行性疾病的病人大腦樣本時，發(fā)現(xiàn)了 AD 病人大腦樣本中促覺醒作用的神經元的丟失更加明顯。

特別值得一提的是，患有 AD 的病人，他們的 Hcrt 神經元的丟失相比較于他們同齡的沒有患 AD 的人的神經元尤為明顯，多達三分之一左右。也就是說，基于在健康衰老過程中神經元丟失的基礎上，AD 發(fā)病又加劇這一情況，又有約三分之一的 Hcrt 神經元丟失了。

β-淀粉樣蛋白被認為是 AD 產生的關鍵促進因素，也是一種檢測 AD 的指標。研究人員開發(fā)了很多 AD 小鼠模型，其中包括β-淀粉樣蛋白模型。體外的電生理記錄發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白小鼠模型的神經元，特別在海馬神經元里，神經元的放電頻率會加快，也就是神經元的興奮性提高了。

AD 的發(fā)生，為什么會導致更多神經元丟失？我個人的理解是因為大腦中有β-淀粉樣蛋白的累積，神經元對β-淀粉樣蛋白比較敏感，那么就會更多地放電，也就是興奮性升高了。也有研究顯示，β-淀粉樣蛋白可以影響神經元興奮性遞質的再攝取，從另一個角度上調了興奮性功能。

有一種毒性叫做興奮性毒性 （excitotoxicity），如果長期神經元不停地放電，其實最終的結局，通俗點來說的話，神經元肯定會死掉。這其實是一個負向反饋過程，在 AD 的發(fā)展過程中，它會促進神經元興奮性的提高，興奮性提高之后，患者的睡眠質量就得不到保證，睡眠質量下降可能進一步地促進β-淀粉樣蛋白的堆積，形成一個負向的反饋。所以我認為年老模型里的研究成果很可能適用于諸如 AD 這類神經退行性疾病之中。

追問：您認為年輕群體（不止是小鼠）中出現(xiàn)睡眠碎片化，其背后的機制與衰老群體完全一致嗎？

李世斌 ：盡管在某些特定情況下，年輕群體中也有可能出現(xiàn)睡眠碎片化現(xiàn)象，特別是作為其他疾病的并發(fā)癥，我的理解是其發(fā)生機制應該不同于伴隨衰老的睡眠碎片化，起碼不會完全一致，因為大腦從年輕到年老是一個系統(tǒng)性的變化過程，年輕的大腦還沒有經歷這一過程。因為我們還沒有這方面的數(shù)據(jù), 我可以分享一些個人的猜想。

比如說，臨床上有一種睡眠疾病叫做睡眠呼吸暫停綜合癥，其中有一種是阻塞型睡眠呼吸暫停，常見的表現(xiàn)就是打呼, 并伴有短暫呼吸停頓。由呼吸暫停引起的這種短暫的睡眠碎片化是一種在年輕的群體中常見的現(xiàn)象，所以與年老群體發(fā)生睡眠碎片化的原因可能不完全一樣。。

呼吸暫停的時候，大腦會立刻檢測到這個信號，然后快速地做出調整。比如，喉嚨里的肌肉由于松弛，把氣道暫時性地阻塞了，導致其呼吸不暢，大腦的反饋機制監(jiān)測到了身體里面的氧含量異?；蛘咂渌笜水惓＃缓蟀l(fā)出特定信號，提高喉嚨里肌肉的張力，重新讓氣道保持順暢，讓身體的內穩(wěn)態(tài)恢復到正常的狀態(tài)。

在睡眠過程中，很多人并沒有感覺到自己的呼吸短暫地暫停了，但是實際上大腦已經做了很多工作。這個過程中，如果監(jiān)測他們的腦電圖或者肌電圖的話，可能他們已經符合覺醒的標準了，但是這背后的機制和衰老過程中的睡眠碎片化的機制是不一樣的。

臨床還有另外一種常見的情況稱為不寧腿綜合征 （Restless Legs Syndrome）的疾病，患者強烈渴望活動雙腿，并且腿部伴有使人不愉快或不舒服的感覺。癥狀發(fā)生在患者活動量減少時，通常晚間，因此也有睡眠碎片化的特征，但病因還不明確。

追問：可以和我們聊聊下一步的研究計劃嗎？

李世斌 ：其實剛才我們已經聊到一些了，我們剛才說到的神經退行性疾病，這是我非常感興趣的研究方向之一。我們機體會健康地衰老，也會有伴隨神經退行性疾病的衰老，比如 AD 以及帕金森病，后者實際上和多巴胺能神經元的退化是相關的。我自己比較感興趣的方向是想把基礎研究和臨床上一些未解的疾病聯(lián)系起來，知其然，更要知其所以然，厘清發(fā)病機制，方能對癥下藥。我覺得對基礎研究的深入理解，是開發(fā)有針對性的臨床治療方案的基礎，所以在我想以后這方面我會做更多的工作。

追問：除了您的研究領域，您還對神經科學的其它領域感興趣嗎？

李世斌：我在讀博士的時候，研究的是突觸可塑性。那時候選擇研究這個主題是因為我對大腦是如何形成學習記憶的非常感興趣。另外一個比較感興趣的領域是意識的產生，可能聽起來比較抽象。具體來說，我對意識形成的神經基礎非常感興趣。

追問：未來5-10年，您的研究目標是什么？

李世斌 ：其實，無論研究什么，它都需要有連續(xù)性，特別是實驗技術方面。使用最合適的研究技術來回答一些特定的科學問題，所以我覺得，在未來5-10年間，如果我自己建立了實驗室，我還是會沿著睡眠研究這個方向來開展工作。

剛才我們聊過，在伴有神經退行性疾病的衰老過程中，睡眠狀況是如何變得更為糟糕，而睡眠質量下降的同時，機體的免疫力也會下降。這其實是一個系統(tǒng)的變化過程，我想在這些方面做一些更加深入的研究，想探索伴有神經退行性病變的衰老過程，睡眠問題產生與神經退行性疾病發(fā)病的相互關系。

然后，我對另外一個睡眠研究的分支比較感興趣：壓力是如何影響睡眠的。兩年之前，我還發(fā)表過另外一篇文章，主要是探究了下丘腦的一個神經環(huán)路，這個神經激活時可以引發(fā)一種超興奮狀態(tài)以及免疫抑制，模擬壓力所導致的失眠。

身體是一個非常復雜的整體，包括多個功能系統(tǒng)。而大腦則是這一整體的“司令部”。通過調控某一個神經環(huán)路或者一個神經核團，可能會在行為層面的引起一些改變。但是這并不能說明大腦中只有這一個神經核團在調控這些功能，可能有多個神經環(huán)路，參與了功能的調控。這些神經環(huán)路還有可能與其他系統(tǒng)對話，比如免疫系統(tǒng)。所以，我可能會在這個方向開展進一步研究。

追問：TCCI 致力于支持青年科學家，無論是會議組織還是科研資助。我們想了解，作為一個青年科學家，您覺得青年科學家需要哪些支持和幫助？

李世斌 ：這個問題問到了我們的心坎上。我覺得還是要給青年科學家多一點時間，多一點耐心。當我們想弄清楚一個科學問題，比如一個疾病的發(fā)病機制，我們需要做大量基礎研究，這本身可能就需要很多的時間，而且我們的研究肯定也不是一帆風順的，要開展一系列實驗來驗證不同的假說。

所以我們需要多一些包容，多一些耐心。一項高質量的研究，通常不是一蹴而就的，而是需要一定時間的積累。

我認為你們 TCCI 這個追問科普平臺非常好，可以讓我們青年科學家的聲音很好、很快地傳播到我們科研圈之外的大眾，讓他們也可以了解到我們在做什么。我覺得當我們作為科學工作者和其他領域的工作者有一些交流之后，我們相互之間會有更多的理解。在這方面，你們平臺已經做得很好，有更多的理解與交流之后，會促進知行合一的過程。基礎研究、臨床實踐以及大眾之間加強交流，我們才能共同努力把問題解決好。

封面圖：Bryan Coleman

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