楊卿 朱濤

四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，成都 610041

國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2022,43(6):641-646.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211030-00573

REVIEW ARTICLES

【綜述】

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一種急性彌漫性肺部炎癥，導(dǎo)致肺血管通透性增加、肺重量增加、可通氣的肺組織減少，臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥伴呼吸衰竭、肺順應(yīng)性降低以及影像學(xué)肺泡透亮度降低[1]。ARDS患者中總體住院病死率為40.0%，輕度、中度、重度ARDS患者的住院病死率分別為34.9%、40.3%及46.1%，其中23.4%的ARDS患者需要接受機械通氣[2]。

機械通氣是治療ARDS的主要措施，但機械通氣可導(dǎo)致氣壓傷、容積傷等并發(fā)癥，長期機械通氣可能帶來呼吸機相關(guān)肺炎、呼吸機依賴、撤機困難等問題[3]。目前ARDS患者機械通氣管理措施包括肺保護性通氣策略、俯臥位通氣等，但是僅有“肺保護性通氣策略”是公認的能夠改善患者預(yù)后的ARDS機械通氣策略，包括小潮氣量、低氣道壓、適度呼氣末正壓（positive end?expiratory pressure, PEEP）以及容許性高碳酸血癥[4]。然而在機械通氣過程中，保留自主呼吸或者應(yīng)用肌松藥在ARDS患者的臨床療效及預(yù)后尚無定論。因此，本文對ARDS患者行機械通氣過程中保留自主呼吸或使用肌松藥相關(guān)隨機對照試驗進行綜述，探索兩種通氣模式的研究進展、利弊、潛在機制。

1 保留自主呼吸      

1.1　方 法

保留自主呼吸是在ARDS患者機械通氣過程中保留患者自主呼吸的一種機械通氣方法[5]。保留自主呼吸的通氣模式包括壓力支持通氣（pressure support ventilation, PSV）、氣道壓力釋放通氣（airway pressure release ventilation, APRV）以及持續(xù)氣道正壓通氣等[6]。

1.2　研究進展

一項由Putensen等[7]進行的隨機對照試驗納入了24例ARDS患者：分別接受等氣道壓與等分鐘通氣量模式通氣，每組患者又分別隨機接受PSV模式通氣與APRV模式通氣，研究發(fā)現(xiàn)APRV模式期間存在自主呼吸的患者通氣/血流比值及心肺功能均顯著改善，而PSV模式并未證實對于改善通氣/血流比值有益。由同一團隊進行的另一項隨機對照試驗，納入30例多發(fā)性創(chuàng)傷患者，其中急性肺損傷或ARDS患者超過50%，干預(yù)措施為接受APRV模式與壓力控制通氣（pressure control ventilation, PCV）模式，研究進一步發(fā)現(xiàn)接受APRV模式通氣保留自主呼吸較PCV模式可改善通氣、氧合與循環(huán)功能相關(guān)指標，并且PCV組鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛深度較APRV組更高[8]。應(yīng)用APRV組機械通氣時間與ICU停留時間較PCV組更短，而兩組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

由Zhou等[9]進行的一項單中心隨機對照試驗納入了138例ARDS患者，中重度ARDS患者占比約60%，隨機接受APRV模式與容量控制通氣模式（volume control ventilation, VCV）聯(lián)合小潮氣量肺保護性模式通氣（low tidal volume lung protective ventilation, LTV），研究發(fā)現(xiàn)與VCV+LTV組比較，APRV組可改善氧合與呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性，降低平臺壓，且降低所需鎮(zhèn)靜深度。并且APRV組具有更短的機械通氣時間與ICU停留時間，但兩組患者ICU病死率及住院病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

van Haren等[6]報道了基于一項多中心隊列研究的二次分析，篩選了1 756例在發(fā)病48 h內(nèi)接受機械通氣的ARDS患者。自主呼吸組（1 016例）定義為非強制通氣呼吸模式或輔助通氣模式下實際呼吸頻率超過呼吸機設(shè)定值，而將控制呼吸模式下且實際呼吸頻率與設(shè)定值相等定義為無自主呼吸（740例）。在兩組患者經(jīng)過傾向性匹配后，研究發(fā)現(xiàn)自主呼吸與48 h內(nèi)ICU病死率及住院病死率無相關(guān)性，但自主呼吸組相較于無自主呼吸組患者無需機械通氣時間更長，ICU停留時間更短。研究結(jié)果表明，自主呼吸不會導(dǎo)致患者預(yù)后惡化，反而縮短機械通氣及ICU停留時間。但研究對于嚴重程度更高的ARDS患者能否通過自主呼吸受益尚不清楚。

上述的研究結(jié)論均表明自主呼吸可改善ARDS患者氧合及心肺功能，降低鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛需求，并縮短機械通氣與ICU停留時間（表1）。但由于上述研究存在設(shè)計缺陷，如樣本量小、無盲法、納入患者病情嚴重程度不一致、鎮(zhèn)靜水平的差異等，并且對于患者病死率的改善效果不明確，導(dǎo)致了證據(jù)強度的下降。因此，指南中對于急性期ARDS患者并沒有推薦采取保留自主呼吸通氣策略[10]，在ARDS患者中保留自主呼吸的影響仍需要高質(zhì)量隨機對照試驗進一步驗證。目前一項正在進行的多中心隨機對照試驗或許將提供更多臨床證據(jù)，該研究比較自主呼吸與控制通氣對于中重度ARDS患者的影響，目前已納入約700例患者，研究結(jié)果有待發(fā)表。

2 肌松藥的應(yīng)用      

2.1　方 法

神經(jīng)肌肉接頭阻滯劑簡稱為肌松藥，是能夠選擇性地作用于神經(jīng)肌肉接頭，暫時干擾神經(jīng)肌肉興奮傳遞，從而使肌肉松弛的一類藥物[11]。在ARDS患者中應(yīng)用肌松藥即是在機械通氣過程中使用肌松藥消除患者自主呼吸，可單次推注或持續(xù)輸注給藥。

2.2　研究進展

一項由Gannier等[12]進行的多中心前瞻性隨機對照試驗，納入了56例中重度ARDS患者，采用早期持續(xù)輸注苯磺順阿曲庫銨策略，研究主要結(jié)局指標為納入后120 h內(nèi)氧合指數(shù)的改變，研究發(fā)現(xiàn)早期持續(xù)輸注肌松藥可以提高ARDS患者氧合指數(shù)。隨后由Forel等[13]進行的多中心前瞻性隨機對照試驗，納入了36例中重度ARDS患者，隨機對患者行早期持續(xù)輸注苯磺順阿曲庫銨或生理鹽水，主要結(jié)局指標是患者48 h內(nèi)肺部及全身炎癥因子水平，研究發(fā)現(xiàn)早期使用肌松藥可降低ARDS患者肺部及全身炎癥指標（如IL?1β、IL?6、IL?8等），并且可改善患者氧合指數(shù)。

一項由Papazian等[14]在前期研究基礎(chǔ)上進一步擴大樣本量進行的多中心前瞻性隨機對照試驗（ARDS et curarisation systematiquetrial trial, ACURASYS研究），納入了339例中重度ARDS患者，早期持續(xù)輸注苯磺順阿曲庫銨和應(yīng)用肺保護性通氣策略，主要觀察指標是入院后90 d病死率，結(jié)果顯示試驗組入院后90 d病死率（31.6%）明顯低于對照組（40.7%），并且延長脫機時間、不增加ICU獲得性肌無力的發(fā)生風(fēng)險。雖然該研究結(jié)果表示使用肌松藥可改善中重度ARDS患者預(yù)后，但該研究存在一定的局限性，如預(yù)計納入患者885例，而實際只納入了339例，降低了該研究的檢驗效能；其次，ACURASYS研究中試驗組與對照組均采用深鎮(zhèn)靜策略，并不符合當前推薦的淺鎮(zhèn)靜策略，導(dǎo)致研究結(jié)果應(yīng)用受限。

由同一研究團隊Moss等[15]設(shè)計的一項多中心前瞻性隨機對照試驗（reevaluation of systemic early neuro?muscular blockade trial, ROSE研究）納入了1 006例中重度ARDS患者，肌松藥應(yīng)用方法與ACURASYS研究相同，通氣策略使用肺保護性通氣策略（包括高PEEP策略），試驗組患者采用深鎮(zhèn)靜策略，而對照組患者接受常規(guī)治療復(fù)合淺鎮(zhèn)靜策略，研究的主要結(jié)局指標為90 d內(nèi)的全因住院病死率。研究發(fā)現(xiàn)試驗組患者與對照組患者的院內(nèi)90 d病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為42.5%和42.8%），同時兩組患者28 d住院病死率、脫機時間、脫離ICU時間或出院時間、肌力或ICU獲得性肌無力之間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。ROSE研究的中期分析并未顯示出早期應(yīng)用肌松藥對于ARDS患者預(yù)后的益處，并且由于肌松藥使用必須同時應(yīng)用深鎮(zhèn)靜策略，試驗組的心血管事件的發(fā)生數(shù)明顯高于對照組，因此研究團隊決定提前終止試驗。

ROSE研究和ACURASYS研究結(jié)果及結(jié)論存在顯著差異的原因可能是多因素的。首先，ROSE研究與ACURASYS研究患者的PEEP基線納入時間有所差異，ACURASYS研究納入時間中位數(shù)為發(fā)病后16 h，而ROSE研究則為發(fā)病后7.6 h，因此ROSE研究可能會納入更多病情嚴重而早期死亡的患者。其次，鎮(zhèn)靜深度的差異增加了試驗組病死率而縮小兩組病死率差異。有研究表明深鎮(zhèn)靜可增加患者病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，因此近年來原則上推薦淺鎮(zhèn)靜方式[16]。ACURASYS研究中試驗組與對照組均采用深鎮(zhèn)靜策略，ROSE研究中試驗組由于使用肌松藥而采用深鎮(zhèn)靜策略，ROSE研究對照組采用更加符合當前研究中的淺鎮(zhèn)靜策略。最后，ROSE研究應(yīng)用高PEEP策略，較ACURASYS研究高2~3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高PEEP策略的應(yīng)用本身就可以降低病死率，因此應(yīng)用高PEEP后導(dǎo)致試驗組和對照組的病死率差異縮小[17]。

除了上述四項由同一團隊開展的多中心隨機對照試驗，還有其他已發(fā)表的隨機對照試驗（表2）。在中國一項由呂光宇等[18]進行的納入96例中重度ARDS合并重癥膿毒血癥患者的單中心隨機對照試驗中，研究給予維庫溴銨負荷量后持續(xù)輸注24~48 h，研究觀察患者的病情嚴重程度，采用急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment , SOFA）及院內(nèi)21 d病死率等。研究發(fā)現(xiàn)重度ADRS患者中早期使用維庫溴銨可以降低院內(nèi)21 d病死率，而對于中度ARDS患者院內(nèi)21 d病死率降低差異無統(tǒng)計學(xué)意義；此外，重度ARDS患者中病情嚴重程度有所改善。Guervilly等[19]發(fā)表的一項隨機對照試驗納入了30例中重度ARDS患者，重度ARDS患者均接受苯磺順阿曲庫銨持續(xù)輸注，中度ARDS患者隨機分為肌松藥組和對照組，研究觀察患者發(fā)病48 h內(nèi)氧合及呼吸參數(shù)情況如吸氣及呼氣跨肺壓。研究發(fā)現(xiàn)輸注肌松藥的中重度ARDS患者發(fā)病48 h內(nèi)氧合改善同時平臺壓及PEEP降低，肌松藥通過限制部分患者呼氣相阻力以使患者受益。

3 潛在機制     

機械通氣時保留自主呼吸或應(yīng)用肌松藥對于ARDS患者的潛在影響可能與跨肺壓、人機同步化、氧合與氧耗、炎癥反應(yīng)等有關(guān)（表3）。首先，當ARDS患者機械通氣觸發(fā)自主呼吸時，由于膈肌收縮胸膜腔內(nèi)壓呈現(xiàn)為負壓，跨肺壓會隨自主呼吸的增強而升高。當存在輕度ARDS時，由于膈肌的收縮，跨肺壓可維持在一個較高水平，有利于肺復(fù)張，可以改善塌陷肺組織的通氣，進而改善氧合但不至于導(dǎo)致肺損傷[20]。然而當存在嚴重ARDS時，肺順應(yīng)性差且常存在代謝性酸中毒、肺水腫等合并癥，過強的自主呼吸會導(dǎo)致跨肺壓的急劇升高進而加重肺損傷[21]。若ARDS患者已應(yīng)用肌松藥，由于呼吸肌的松弛，跨肺壓的改變主要由氣道壓決定。使用肌松藥后可限制跨肺壓的急劇升高，因此能夠減少肺損傷的發(fā)生[22]?？绶螇嚎赏ㄟ^進行食管壓力監(jiān)測反映，若患者跨肺壓過高應(yīng)當盡早使用肌松藥并進行密切監(jiān)測指導(dǎo)機械通氣的實施[23]。研究證明，人機不同步增加ICU和住院期間病死率，并延長機械通氣時間[24]。保留自主呼吸過程中可發(fā)生人機不同步（如雙重觸發(fā)、反向觸發(fā)等），導(dǎo)致ARDS患者的實際潮氣量或氣道壓力超過呼吸機設(shè)定值，導(dǎo)致或加重肺損傷[25?26]。即使是在已經(jīng)深度鎮(zhèn)靜的ARDS患者中，人機不同步化的現(xiàn)象依然存在[27]。在應(yīng)用肌松藥的ARDS患者中，由于呼吸肌松弛，人機不同步化被消除，潮氣量和氣道壓也更容易達到設(shè)定水平，使肺保護性通氣策略的實施更加容易[22]。再者，ARDS患者伴有嚴重的氧合功能的障礙，嚴重的低氧血癥通常是由于肺內(nèi)分流和死腔樣通氣造成通氣/血流比值失調(diào)所致[28]。在機械通氣并發(fā)自主呼吸時，胸膜腔內(nèi)壓為負壓，從而使胸腔內(nèi)和肺部的血管擴張，增加肺部的血流灌注，減少肺內(nèi)分流。同時自主呼吸也使得重力依賴區(qū)域的肺組織復(fù)張，增加肺部的通氣，減少無效腔樣通氣，這兩種因素的綜合作用可改善通氣/血流比值[7?9,29]。而過強的自主呼吸可導(dǎo)致呼吸做功增加，氧耗增加，不利于組織氧合[30]。在使用肌松藥后，胸壁肌肉松弛，降低胸腔壓力，氣體分布更均勻，促進肺泡復(fù)張，改善通氣/血流比值[18,22]。由于呼吸肌以及其他肌肉松弛，氧耗量顯著下降，能夠改善組織氧供與氧耗的平衡[22]。最后，減輕ARDS患者全身以及局部的炎癥反應(yīng)可能是改善ARDS患者癥狀與預(yù)后的潛在機制之一。在中重度ARDS患者中早期持續(xù)應(yīng)用肌松藥可以降低TNF?α、IL?1β、IL?6及IL?8等炎癥因子水平[13]。

4 總 結(jié)

在輕度ARDS患者中保留自主呼吸可以改善呼吸氧合功能，維持循環(huán)功能穩(wěn)定，減少肌松與鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用量，減少機械通氣與ICU停留時間[6,9]；但對于中重度ARDS患者也可增加呼吸機相關(guān)肺損傷的發(fā)生，對于預(yù)后的影響尚未明了[5]。目前保留自主呼吸策略在中重度ARDS患者中應(yīng)用的高質(zhì)量研究還有待發(fā)表。另一方面，在中重度ARDS患者中使用肌松藥可以改善患者氧合，預(yù)防呼吸機相關(guān)肺損傷、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生，并且可以降低患者病死率，改善預(yù)后[12?15,18,31]；但也可導(dǎo)致ICU獲得性肌無力、呼吸機相關(guān)膈肌功能不全等不良事件的發(fā)生[32?33]。

保留自主呼吸與應(yīng)用肌松藥并不是互相對立的治療方法，而應(yīng)該根據(jù)ARDS的嚴重程度及時期進行合理選擇[10,34]。在ARDS患者機械通氣過程中，應(yīng)該首先評估病情嚴重程度，選擇保留自主呼吸時，應(yīng)該合理設(shè)置呼吸模式、潮氣量和壓力并且在有條件的情況下應(yīng)該監(jiān)測跨肺壓，避免出現(xiàn)跨肺壓過高和嚴重人機不同步現(xiàn)象，以免呼吸機相關(guān)肺損傷的發(fā)生。若患者病情過重或自主呼吸過強時，應(yīng)早期使用肌松藥，并且有條件可進行肌松監(jiān)測。

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