翻譯：孫雁鳴      校對：王劍榮

摘要：

  急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)會導致異質性的肺損傷，這仍然是一個嚴重的醫(yī)學問題。僅有的治療方法之一是機械通氣形式的呼吸支持。然而，要使異質性的肺避免機械通氣的并發(fā)癥以及呼吸機相關肺損傷(VILI)是有難度的。ARDS的肺組織的開放依賴于時間和壓力，這意味著打開陷閉的肺需要更多的時間和壓力，而且在更高的肺泡內壓力下，它會更快地重新塌陷。目前的保護性通氣策略，ARDSNet的低潮氣量(LVT)肺開放方法(OLA)在進一步降低ARDS死亡率方面并不成功。我們推測這是因為LVT策略僅限用于正常組織和局灶性損傷組織混合的肺通氣，而OLA雖然設計目的為完全開放和穩(wěn)定肺，但通常不能成功做到這一點。在這篇綜述中，我們分析了VILI的病理生理學。我們還分析了急性損傷肺中呼吸力學的改變，并討論了這些改變導致VILI的關鍵機制。我們的分析表明，每次機械通氣的通氣時，在吸氣相和呼氣相時，對于維持呼吸力學正常和保護肺部免受VILI的傷害至關重要。動物研究和薈萃分析表明，采用氣道壓力釋放通氣模式的時間控制自適應通氣(TCAV)方法消除了對異質性損傷肺通氣的限制，因為它在開放和穩(wěn)定時間或者壓力依賴性肺方面非常有效。在動物研究中，已經證明，通過用TCAV可以“打開”急性損傷的肺，我們可以(1)通過直接觀察胸膜下的肺泡來評估呼氣肺容量;(2)通過肺組織的形態(tài)計量學分析，評估肺泡情況;(3)觀察表面活性蛋白A和B的增加來衡量，來評價正常表面活性物質功能的再生。(4)評估肺順應性是否增加。

簡介：

  急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)最初被認為是一種致命性的雙側肺炎，1967年被Ashbaugh等人定義為一種綜合征。不幸的是，自從急性呼吸窘迫綜合征被發(fā)現以來的50年里，只有少數幾種治療方法被使用，主要是以機械通氣的形式支持。但是，受限于異質性肺損傷的限制，機械通氣會導致附加的組織損傷，被稱為呼吸機誘導的肺損傷(VILI)，與肺保護性通氣相比可以顯著增加死亡率(ARDSNet，2000年)。最初的隨機對照試驗(RCT)試圖通過降低潮氣量(Vt)來減少VILI，但未能降低死亡率(Stewart等，1998年;Brower等，1999年)。直到2000年發(fā)表的ARDSNet進行了開創(chuàng)性的ARMA研究，才顯示死亡率降低。最近的統(tǒng)計和薈萃分析表明，急性呼吸窘迫綜合征的死亡率并沒有降低到2000年ARMA研究的31%“黃金標準”以下，而是保持在令人無法接受的高水平，高于40%(圖1)。盡管有這些令人失望的結果，低潮氣量方法的保護性通氣策略仍然被推薦為ARDS患者的標準治療(Fan等，2017,2018年;Papazian等，2019年)。

  由于ARDS患者的預后數據近20年來沒有改善，因此有必要(1)確定機械通氣(彈性、粘性或粘彈性)期間肺泡和肺泡管容積動態(tài)變化的機制，(2)確定ARDS引起的肺泡力學變化(即機械通氣過程中肺泡大小和形狀的動態(tài)變化)(Grune等，2019年)。(3)確定氣道壓力和吸氣持續(xù)時間的作用。(4)以及利用這些知識開發(fā)新的通氣策略，以更好地減少VILI和保護肺。雖然肺部炎癥(生物創(chuàng)傷)在ARDS和VILI的發(fā)病機制中也起著重要作用，但本綜述的重點將放在通氣過程中對組織造成的機械性損傷上。

急性肺損傷的限制性通氣

  目前的理念是ARDS的肺組織在重力的作用下分成三個區(qū)，從而引起異質性損傷(圖2)。

  第一個部分，又稱非重力依賴區(qū)，包含少量正常順應性的肺泡，在呼氣末仍保持充氣狀態(tài)，也被稱為“嬰兒肺”(Gattinoni and Pesenti，2005)。第二個部分由部分重力依賴區(qū)的肺泡組成，這些區(qū)域塌陷和/或充滿了水腫。第三個區(qū)由塌陷的肺泡組成，由于表面活性物質功能的喪失，肺泡仍然處于正常和不穩(wěn)定之間的過渡區(qū)，每次呼吸都會打開和塌陷部分肺泡。

  因此，ARDSNet 的保護性通氣策略僅限于使用以下三個層次的方法在不引起VILI的情況下對這種異質肺組織進行通氣：(1)通過不過度膨脹處于FRC狀態(tài)的肺組織來保護嬰兒肺，(2)通過將重力依賴區(qū)的塌陷和充滿水腫的肺泡組織保持在通氣周期之外來使其休息。(3)以及通過使用經過呼氣末正壓(PEEP)來穩(wěn)定組織。

嬰兒肺區(qū)的保護問題

  由于嬰兒肺被認為是小體積的正常肺組織(Gattinoni和Pesenti，2005年)，它的過度膨脹被認為是VILI的主要機制(Brower等，2004年)。然而，在正常肺承受過高的氣道壓力(>30 cm H2O)和過高的肺應變(2.5比例)，只要過度牽張是靜態(tài)的，就不會發(fā)生過度擴張誘導的VILI。這表明，高容量和高壓力的正常組織過度擴張不是VILI的主要機制，除非還存在大的動態(tài)應變(Seah等，2011年;Protti等，2013;Jain等，2017年)。嬰兒肺的損傷可能不是由于正常組織的過度擴張，而是由于鄰近塌陷區(qū)域不穩(wěn)定的肺組織的復張和再次塌陷(Gattinoni等，1995年)。因此，降低Vt和Pplat以減少開放肺組織中的過度膨脹可能不會減少VILI，因為開放的肺組織被大量塌陷和不穩(wěn)定的低順應性的組織包圍。區(qū)域不穩(wěn)定和炎癥反應在整個肺中都發(fā)生(包括在計算機斷層掃描(CT)或胸部X光中看起來正常的組織中)，并作為組織損傷擴大的病理焦點誘導VILI(Wellman等，2014,2016;Cereda等，2016，2017)。因此提示要保護正常肺組織，必須消除區(qū)域不穩(wěn)定性。

  然而，其他研究表明，肺過度膨脹是VILI病理生理學的一個主要組成部分(Guldner等，2016年)。Guldner等人在豬ARDS模型中的研究表明，過度擴張的肺比極端肺塌陷導致更多的炎癥，這表明應力和應變是VILI的主要機制。雖然這項研究清楚地表明創(chuàng)傷增加了炎癥，但沒有做組織病理學，也沒有以肺重衡量肺水腫的差異。因此，目前尚不清楚炎癥反應增加是否會導致任何肺部病變。此外，數據的重新計算顯示，容量傷組的平均機械功率為17.12J/min，是肺炎組(7.13J/min)的兩倍多(Tonetti等人，2017年)。

  其他人還發(fā)現，在急性損傷的肺中增加氣道壓力將以指數級增長的方式導致損傷的快速進展，這支持了Guldner研究中的發(fā)現(Hamlington等人，2018年)。綜上所述，這些研究表明，在急性損傷的肺組織中，高應力和應變與肺損傷有關，而在正常肺組織中則不是。

肺塌陷區(qū)的問題

  當肺塌陷低于正常FRC時，充滿水腫的肺組織可能產生以下病理生理改變(1)不進行交換氣體;(2)容易發(fā)展為肺炎(Huynh等，2019年;Li Bassi等，2019年);(3)如果不重新開放，將成為纖維化(Burkhardt，1989;Cabrera-Benitez等，2014;Lutz等，2015);(4)發(fā)生呼吸機同步失調(Burkhardt，1989;Cabrera-Benitez等，2014;Lutz等，2015);這與高死亡率有關(Blanch等人，2015);(5)在鄰近的開放肺泡和肺泡管中產生應力中心，極大地放大了通氣期間施加于這些實質組織的力(Mead等，1970;Gattinoni等，2012年;Cressoni等，2014;Makaksoni等，2014)。研究表明，與肺打開的患者相比，肥胖減肥手術患者中讓肺休息會導致更差的氧合，更長的麻醉后重癥病房停留時間，以及更多的術后肺部并發(fā)癥(Talab等人，2009年)。盡管讓肺休息這個短語聽起來很有保護作用，但并不意味著在塌陷狀態(tài)下工作是有益的。如上所述，這樣的狀態(tài)與多種病理有關。如果要讓肺休息，這意味著要防止肺實質組織受到機械通氣的損害，更好的策略是讓它處于自然充氣狀態(tài)(Nieman等人，2018年)。

穩(wěn)定肺區(qū)的問題

  關于如何最好地設置PEEP以有效穩(wěn)定肺組織，目前還沒有達成共識(Coruch和Luks，2014年;Gattinoni等，2017年;Nieman等，2007a;Bergez等，2019年)。目前用于設置PEEP的ARDSNet方法使用氧分壓等級的經驗性設置(ARDSNet，2000年)，但氧合增加與肺泡穩(wěn)定性的增加沒有很好的相關性(Andrews等，2015年)，這是VILI的一個關鍵機制(Wellman等，2014,2016;Cereda等，2016，2017)。已經使用了許多方法來嘗試滴定PEEP以穩(wěn)定肺組織。這些方法包括使用死腔、肺應力和應變、肺順應性、CT、壓力-容積曲線拐點和電阻抗斷層掃描，但目前還沒有床邊技術來確定設置的PEEP是否確實穩(wěn)定了肺(Nieman等，2007)。ARDSNet保護、休息和穩(wěn)定方法的上述問題可能部分解釋了在過去20年中ARDS死亡率沒有改善的結果(圖1)。因為肺塌陷的一致性，保護、休息和穩(wěn)定。這幾乎不可能在不引起某種程度的VILI的情況下進行機械通氣。

肺開放策略

  肺開放(OLA)的目的是通過使所有三個病理區(qū)正?；瘉硐愘|性損傷肺通氣的限制問題(圖2)，目標是使用復張動作(RM)使塌陷的肺組織重新膨脹，并使用適當水平的PEEP使其保持開放。如果能夠復張整個肺并防止復發(fā)，VILI的主要機械機制(高應變和過度膨脹)將被消除(Nieman等人，2007)。RM是通過提高氣道壓力(30-40 cm H2O)并將其保持40秒或大幅增加PEEP(25 Cm H2O)并將其與PEEP之上15 cm H2O的驅動壓力相結合(Borges等，2006年)。在后一種策略中，PEEP以5cmH2O遞增至45cmH2O，直到肺完全復張，當PaO2+PaCO2>400 mmHg時可以確認肺復張(Borges等，2006年)。

  在肺復張后，PEEP向下滴定以找到肺再塌陷點(通常通過肺順應性的急劇下降)，然后在第二次復張后，將PEEP設置在塌陷壓力之上2 cm H2O。然而，在ARDS患者中測試OLA的多項RCT未能顯示出明顯優(yōu)于標準治療的益處(Brower等，2004年;Meade等，2008年;Mercat等，2008年;Cavalcanti等，2017年;Hodgson等，2019年)。這些失敗的原因包括：(1)OLA應用的時機，早期(Borges等人，2006年)VS晚期(Gattinoni等，2006年)](2)一刀切的RM策略，(3)PEEP設置不當無法保持復張的肺開放，(4)復張壓力不足以打開所有的肺，(5)存在可復張和不可復張的患者群體(Gattinoni等，2006年)(Gattinoni等人，2006年)。(6)OLA的應用不是作為連續(xù)治療，而是作為一次性事件，兩次肺復張間隔過長，或者沒有進行再次肺復張。薈萃分析顯示，與OLA相關的ARDS相關死亡率沒有下降。

  為了進一步降低ARDS死亡率和急性肺損傷，必須了解兩個病理過程：(1)ARDS使肺易于發(fā)生繼發(fā)性VILI的病理生理學機制;(2)VILI在肺單元(即終末氣道、肺泡和肺泡管)中的機制。這些病理生理為保護性機械通氣的設計提供了信息，這種通氣將通過消除在對不均勻損傷的肺進行通氣時存在的限制來允許肺愈合(Nieman等，2018年)。

導致肺損傷的ARDS病理生理

ARDS的四個病理核心

  要研究ARDS與VILI的關系，需要了解急性肺損傷的病理基礎。雖然ARDS是一種復雜的綜合征，但它有四個被廣泛接受的中心成分(Thompson等人，2017年)，稱為“四核心病理”(圖3)。四核心包括肺毛細血管通透性增加(圖3，內皮滲漏)，如果不加以控制，將導致表面活性物質功能的喪失(圖3，表面活性物質失活)(Lewis等，1993)。由此產生的高肺泡表面張力將加劇肺泡通透性的增加(圖3，肺泡水腫)(Nieman和Bredenberg，1985)。表面活性物質功能障礙會改變肺泡力學，導致每次呼吸時的肺泡再膨脹/萎陷(R/D)(圖3，R/D)(Schiller等，2001年)。四的每一個組成部分都對肺泡力學有深遠的影響。表面活性物質失活通過促進異質肺組織的不穩(wěn)定和塌陷，為繼發(fā)性VILI奠定了基礎。此外，在塌陷區(qū)域，II型細胞的表面活性物質分泌將受到抑制(Wirtz和Dobbs，1990;Majudar等，2012年)。肺表面活性物質分泌減少會使肺泡水腫所致的已經降低的表面活性物質功能惡化并持續(xù)存在。

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