6月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公開征求《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，對(duì)參加基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開展長(zhǎng)期隨訪。具體通知及征求意見(jiàn)稿如下：

基因治療是指通過(guò)修飾或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性以達(dá)到治療效果，這些變化在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，可能增加不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。為了評(píng)估和降低這類風(fēng)險(xiǎn)，并了解治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)的變化，有必要對(duì)參加基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開展長(zhǎng)期隨訪。目前FDA和EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則?？紤]到國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，我中心在充分調(diào)研國(guó)內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，起草了《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。

我們誠(chéng)摯地歡迎社會(huì)各界對(duì)征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。

您的反饋意見(jiàn)請(qǐng)發(fā)到以下聯(lián)系人的郵箱：

聯(lián)系人：劉妍彤,高建超

聯(lián)系方式：liuyt@cde.org.cn，gaojc@cde.org.cn。

感謝您的參與和大力支持。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2021年6月4日

（征求意見(jiàn)稿）

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

生物制品臨床部

2021年5月

目錄

一、概述

（一）前言

（二）目的和適用范圍

二、基因治療長(zhǎng)期隨訪臨床研究設(shè)計(jì)

（一）長(zhǎng)期隨訪的觀察目的

（二）長(zhǎng)期隨訪觀察的考慮要素

1、遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素

2、臨床研究人群

3、長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間

4、有效性

（三）長(zhǎng)期隨訪的設(shè)計(jì)實(shí)施

1、知情同意

2、設(shè)計(jì)和實(shí)施

（四）不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮

1、關(guān)于整合性載體的特殊考慮

2、關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮

三、上市后長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)計(jì)劃的實(shí)施建議

一、概述

（一）前言

基因治療是指通過(guò)修飾或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性以達(dá)到治療目的的治療手段，主要作用機(jī)制有正?；蛱鎿Q致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式。具備基因治療屬性的產(chǎn)品類別多樣，如質(zhì)粒DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞以及基因編輯技術(shù)等。隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究的不斷深入，基因治療已為多種難治性疾病提供了新的治療策略。目前，在全球范圍內(nèi)已有多個(gè)基因治療產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，如，Luxturna?用于治療RPE65基因突變?cè)斐傻囊暰W(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，CAR-T細(xì)胞用于治療多種惡性血液腫瘤以及Strimvelis?用于治療腺苷脫氨酶缺乏導(dǎo)致的重癥聯(lián)合免疫缺陷。國(guó)內(nèi)也有治療不同適應(yīng)癥的多種基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。

通常來(lái)說(shuō)，基因治療通過(guò)引起人體的永久或長(zhǎng)期的變化達(dá)到治療效果，這些變化在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，可能增加不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)如遲發(fā)性不良反應(yīng)等。為了評(píng)估和降低遲發(fā)性不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，并了解治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)的變化，有必要對(duì)接受基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開展長(zhǎng)期隨訪。長(zhǎng)期隨訪的觀察方法和研究設(shè)計(jì)取決于基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)特性和適用人群等因素，本指導(dǎo)原則主要針對(duì)上述因素開展討論，對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)需要遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)原則中不再贅述。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的具備基因治療屬性的產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開展長(zhǎng)期隨訪臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)，確保及時(shí)收集遲發(fā)性不良反應(yīng)的信號(hào)，識(shí)別并降低這類風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)獲取這類產(chǎn)品長(zhǎng)期安全性和有效性的信息。

本指導(dǎo)原則是對(duì)基因治療產(chǎn)品開展長(zhǎng)期隨訪臨床研究相關(guān)技術(shù)問(wèn)題的建議和推薦，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知深入和經(jīng)驗(yàn)積累，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。申請(qǐng)人在研究中應(yīng)始終堅(jiān)持具體問(wèn)題具體分析的原則，并建議及時(shí)與藥審中心就長(zhǎng)期隨訪研究方案的具體設(shè)計(jì)和細(xì)節(jié)進(jìn)行溝通。

二、基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究設(shè)計(jì)

（一）長(zhǎng)期隨訪的觀察目的

基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識(shí)別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。此外，考慮到基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期作用的特點(diǎn)，觀察療效隨時(shí)間的變化情況也是長(zhǎng)期隨訪的重要目的。

（二）長(zhǎng)期隨訪觀察的考慮要素

1、遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素

在評(píng)估基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)參考本品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)?；蛑委煯a(chǎn)品的非臨床研究旨在為臨床研究提供支持性信息和關(guān)鍵安全性特征參數(shù)，如機(jī)體中的生物分布和持久性、整合/修飾宿主基因組、潛伏再激活以及潛在免疫原性等。對(duì)于新型基因治療產(chǎn)品，可參考數(shù)據(jù)有限，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能在臨床前研究中獲得用于評(píng)估遲發(fā)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。

基因治療產(chǎn)品特有的可能會(huì)引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：

（1）基因組整合活性

基因治療產(chǎn)品可能會(huì)采用修飾宿主基因組的技術(shù)，并有可能在宿主細(xì)胞或組織中持續(xù)存在。很多基因治療載體的基因整合不會(huì)指向基因組的特定位點(diǎn)，可能在整合位點(diǎn)處產(chǎn)生插入突變、或激活整合位點(diǎn)附近的原癌基因等，進(jìn)而破壞重要基因功能或增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，例如，國(guó)外已有多項(xiàng)研究報(bào)告在接受了使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因修飾細(xì)胞治療的受試者中發(fā)生白血病。因此，對(duì)于存在此類風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪臨床研究以評(píng)估出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)外基因治療產(chǎn)品開展的非臨床研究、長(zhǎng)期隨訪獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)以及基因組整合位點(diǎn)分析方法的顯著改進(jìn)，都有助于更好地理解整合性基因治療載體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。通常認(rèn)為，很多能夠介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核的載體（如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、轉(zhuǎn)座子元件和基因編輯產(chǎn)品等）有基因組整合潛力，需要通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)和研究數(shù)據(jù)，質(zhì)粒、痘病毒、腺病毒和腺相關(guān)病毒載體（AAV）等載體的基因治療產(chǎn)品不具有整合傾向或潛伏期后再激活的傾向，國(guó)際上開展的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較低的遲發(fā)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)載體或基因治療產(chǎn)品原有的風(fēng)險(xiǎn)特征增加時(shí)，例如經(jīng)過(guò)修飾以攜帶基因組編輯成分的質(zhì)?；蚋淖兘o藥方式以提高整合能力等，需要提高對(duì)長(zhǎng)期隨訪觀察的要求；反之，也可以對(duì)目前認(rèn)為存在遲發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因治療載體進(jìn)行修飾，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。

（2）長(zhǎng)期表達(dá)

與其他產(chǎn)品相比，部分基因治療產(chǎn)品的顯著特征是可以在患者靶細(xì)胞或基因修飾細(xì)胞中持續(xù)存在并編碼表達(dá)作用因子（功能性蛋白或基因表達(dá)調(diào)節(jié)元件），并通過(guò)永久或長(zhǎng)期改變靶細(xì)胞或組織的功能來(lái)達(dá)到治療效果。同時(shí)，由于基因治療編碼的作用因子在體內(nèi)的長(zhǎng)期暴露或表達(dá)異常，可能產(chǎn)生與其功能相關(guān)的長(zhǎng)期安全性風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性腫瘤形成、自身免疫反應(yīng)或其他無(wú)法預(yù)測(cè)的遲發(fā)性不良反應(yīng)。

（3）潛伏再激活

部分病毒類基因治療產(chǎn)品如皰疹病毒，可能存在從潛伏期被再激活的可能性，存在感染相關(guān)的遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

（4）持續(xù)感染

有復(fù)制能力的病毒或細(xì)菌載體基因治療產(chǎn)品，有可能在免疫能力低下的患者中發(fā)展為持續(xù)感染，進(jìn)一步增加發(fā)生遲發(fā)但嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

（5）基因編輯活性

基因編輯等新型基因治療產(chǎn)品有獨(dú)特的基因組修飾功能，可誘導(dǎo)人類基因組中的位點(diǎn)特異性改變或修飾，同時(shí)也可能在基因組中發(fā)生脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致非預(yù)期的基因表達(dá)變化，進(jìn)而增加未知且不可預(yù)測(cè)的遲發(fā)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

（6）非預(yù)期的生物分布

有些基因治療產(chǎn)品需要在特定的細(xì)胞或組織中表達(dá)以實(shí)現(xiàn)治療目的，如果基因治療產(chǎn)品在非預(yù)期的細(xì)胞、組織或器官中表達(dá)或修飾，可引起非靶細(xì)胞功能、生長(zhǎng)或/分化改變，甚至引發(fā)腫瘤。

（7）基因重排或重組

當(dāng)基因治療產(chǎn)品所用載體及其攜帶的基因發(fā)生復(fù)制時(shí)，可能出現(xiàn)非治療目的非預(yù)期的基因表達(dá)或改變，或者與相應(yīng)野生型或輔助病毒互補(bǔ)后產(chǎn)生回復(fù)突變或意外復(fù)制或形成新的病毒。

（8）免疫原性

由于基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)暴露或者需要多次給藥等情況，機(jī)體可能產(chǎn)生針對(duì)基因治療載體或編碼的作用因子的免疫應(yīng)答。由于基因治療產(chǎn)品在靶細(xì)胞或組織中的表達(dá)時(shí)間、分布范圍或表達(dá)強(qiáng)度等差異，機(jī)體免疫應(yīng)答的后果可能從不具有臨床意義的一過(guò)性的免疫反應(yīng)，到針對(duì)靶細(xì)胞或組織的免疫攻擊，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重危及生命的不良事件。

（9）其他考慮因素

除產(chǎn)品相關(guān)因素外，基因治療產(chǎn)品的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)考慮靶細(xì)胞/組織/器官，患者群體（年齡、免疫狀態(tài)、死亡風(fēng)險(xiǎn)等）和相關(guān)疾病的特征以及合并其他治療的影響。

2、臨床研究人群

如果一種基因治療產(chǎn)品具有引起遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，需要開展長(zhǎng)期隨訪觀察時(shí)，所有接受基因治療產(chǎn)品的受試者在簽署知情同意書后均應(yīng)入組長(zhǎng)期隨訪臨床研究。在設(shè)計(jì)長(zhǎng)期隨訪臨床研究的方案時(shí)，應(yīng)考慮目標(biāo)受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預(yù)期生存期等特征對(duì)遲發(fā)性不良反應(yīng)的收集的影響。通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)臨床研究人群的某些特征（如預(yù)期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應(yīng)的觀察分析時(shí)，會(huì)影響長(zhǎng)期隨訪觀察在評(píng)估和減輕受試者風(fēng)險(xiǎn)方面的效用；而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩(wěn)定的受試者中，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察收集到的評(píng)估數(shù)據(jù)可能更容易分析。

3、長(zhǎng)期隨訪的觀察時(shí)間

長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。

一般而言，針對(duì)不同類型的基因治療產(chǎn)品建議如下：

具有基因組整合活性的載體（例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒載體）和轉(zhuǎn)座子元件建議觀察不短于15年。

可以產(chǎn)生持續(xù)感染、或有潛伏再激活風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)菌或病毒載體（如單純皰疹病毒）建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)（感染或再激活）。

基因編輯產(chǎn)品建議觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

腺相關(guān)病毒載體建議觀察5年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

以上長(zhǎng)期隨訪時(shí)間的建議主要基于基因治療的產(chǎn)品類型，具體產(chǎn)品的隨訪時(shí)間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時(shí)間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時(shí)間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長(zhǎng)期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評(píng)估情況，延長(zhǎng)或縮短長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間。如果研究申辦方認(rèn)為其基因治療產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)較低、無(wú)需開展長(zhǎng)期隨訪臨床研究，或者希望變更隨訪時(shí)間，應(yīng)合理說(shuō)明依據(jù)或變更理由并與藥品審評(píng)部門進(jìn)行溝通。

4、有效性

盡管基因治療產(chǎn)品的療效持續(xù)時(shí)間通常較長(zhǎng)，但隨著時(shí)間的推移，基于質(zhì)粒、非病毒載體或病毒載體等的基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)水平可能逐漸下降，含有載體或病毒的靶細(xì)胞數(shù)量也可能逐漸減少，上述因素都可能導(dǎo)致基因治療產(chǎn)品的療效逐漸下降。長(zhǎng)期隨訪觀察有助于了解基因治療產(chǎn)品有效性隨時(shí)間推移的變化情況，以及再次接受治療的時(shí)機(jī)和方法。

（三）長(zhǎng)期隨訪的設(shè)計(jì)實(shí)施

1、知情同意

知情同意應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，向受試者說(shuō)明參加臨床試驗(yàn)可能預(yù)見(jiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)容需包含長(zhǎng)期隨訪研究的目的、研究程序、持續(xù)時(shí)間、訪視間隔以及申辦方的聯(lián)系方式等。當(dāng)非臨床研究或臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)有所改變時(shí)，應(yīng)及時(shí)更新知情同意書并告知受試者。知情同意書中還應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測(cè)等進(jìn)行說(shuō)明。

2、設(shè)計(jì)和實(shí)施

在基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究中，應(yīng)建立一套可行的監(jiān)測(cè)計(jì)劃用于記錄并收集受試者與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，可以及時(shí)記錄、報(bào)告不良事件并做出評(píng)估。通常，長(zhǎng)期隨訪臨床研究應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明受試者的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括訪視時(shí)間表、采樣計(jì)劃、監(jiān)測(cè)檢查方法以及長(zhǎng)期隨訪臨床研究中的目標(biāo)臨床事件等。建議申辦方提供一份簡(jiǎn)明科學(xué)的隨訪記錄模板，供研究者記錄所有觀察結(jié)果和與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。如果在臨床試驗(yàn)期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，應(yīng)及時(shí)修訂隨訪計(jì)劃并予以實(shí)施。

在受試者接受基因治療后的5年內(nèi)（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)確定的長(zhǎng)期隨訪期內(nèi)），臨床隨訪應(yīng)記錄受試者的簡(jiǎn)要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或加重的疾?。ɡ鐞盒阅[瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫原性或自身免疫類疾病、感染甚至死亡等）及相關(guān)體格和實(shí)驗(yàn)室檢查等。同時(shí)，盡可能在合適的隨訪時(shí)間點(diǎn)采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、足夠敏感的方法檢測(cè)基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在情況并分析相關(guān)影響，直至數(shù)據(jù)表明不再有任何風(fēng)險(xiǎn)。如隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應(yīng)及時(shí)根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、組織學(xué)或HLA分析獲得的證據(jù)或深度測(cè)序數(shù)據(jù)等進(jìn)行因果分析，必要時(shí)提高隨訪頻率或增加隨訪內(nèi)容。

對(duì)于隨訪時(shí)間超過(guò)5年的基因治療產(chǎn)品，完成前5年的隨訪后，應(yīng)通過(guò)電話或書面調(diào)查問(wèn)卷等方式，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結(jié)束。如前期隨訪提示產(chǎn)品在體內(nèi)持續(xù)存在，建議觀察至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

申辦方向藥品監(jiān)督管理部門遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）時(shí)應(yīng)納入長(zhǎng)期隨訪的研究計(jì)劃。長(zhǎng)期隨訪的研究?jī)?nèi)容可以與不同階段臨床試驗(yàn)方案整合在一起，也可以單獨(dú)設(shè)計(jì)為一個(gè)研究方案，無(wú)論采用何種形式，申辦方需注意實(shí)施的連貫性和一致性，若臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)長(zhǎng)期隨訪的研究計(jì)劃進(jìn)行了更新，應(yīng)確保各階段臨床研究的每位受試者都按照最新的計(jì)劃進(jìn)行隨訪，并及時(shí)更新知情同意文件。申辦方應(yīng)在研發(fā)期間定期安全性更新報(bào)告（DSUR）中總結(jié)上一個(gè)報(bào)告期內(nèi)長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果，并按照相關(guān)法規(guī)要求及時(shí)報(bào)告臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件。

（四）不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮

1、關(guān)于整合性載體的特殊考慮

如受試者接受整合性載體基因治療產(chǎn)品，例如轉(zhuǎn)座子元件、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，或利用整合性載體或基于轉(zhuǎn)座子的載體在體外修飾的細(xì)胞，長(zhǎng)期隨訪中需格外關(guān)注基因治療產(chǎn)品的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦方分析基因治療載體在靶細(xì)胞或相關(guān)替代細(xì)胞的基因組中整合的影響（例如是否存在克隆性生長(zhǎng)、是否存在優(yōu)勢(shì)克隆、克隆性生長(zhǎng)是否導(dǎo)致惡性腫瘤等）。由于該分析通常需采用有創(chuàng)性檢測(cè)方法取得樣本，實(shí)施時(shí)還需要考慮技術(shù)和倫理上的可行性，例如靶向視網(wǎng)膜或肝臟等組織的基因治療產(chǎn)品，可能難以對(duì)靶細(xì)胞采樣，這種情況下可能需要通過(guò)密切的臨床隨訪等方式間接評(píng)估基因整合風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，選擇易于采樣的替代細(xì)胞也可能提供關(guān)于載體整合性的信息，例如靶向骨髓造血干細(xì)胞的基因治療產(chǎn)品，可以通過(guò)采集外周血細(xì)胞或富集外周血干細(xì)胞進(jìn)行觀察。

如果基因組整合相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析可行，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

在接受基因治療產(chǎn)品的最初5年內(nèi)，兩次檢測(cè)間的采樣間隔建議不超過(guò)6個(gè)月。此后每年至少檢測(cè)一次，直至檢測(cè)不到載體序列。

檢測(cè)方法的敏感度、特異性和可重復(fù)性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)年?yáng)性和陰性對(duì)照；

當(dāng)體內(nèi)靶細(xì)胞或替代細(xì)胞中載體序列陽(yáng)性的比例超出預(yù)期范圍時(shí)，應(yīng)開展克隆性生長(zhǎng)的評(píng)估。

如果存在優(yōu)勢(shì)克隆或單克隆生長(zhǎng)，應(yīng)在不超過(guò)3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)再次檢測(cè)確認(rèn)，并盡快開展整合位點(diǎn)的分析。

當(dāng)載體的整合位點(diǎn)確定后，應(yīng)與人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)等進(jìn)行比較，確定整合位點(diǎn)的基因功能，評(píng)估是否與包括癌癥在內(nèi)的任何疾病有關(guān)。

如果受試者體內(nèi)出現(xiàn)載體陽(yáng)性細(xì)胞的克隆性生長(zhǎng)，或檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因整合位點(diǎn)在癌基因或癌相關(guān)基因附近，應(yīng)縮短檢測(cè)間隔至不超過(guò)3個(gè)月并密切監(jiān)測(cè)惡性腫瘤征兆，直至檢測(cè)不到基因治療載體。

對(duì)基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品，還應(yīng)開展可復(fù)制性逆轉(zhuǎn)錄病毒（RCR）的檢測(cè)。

2、關(guān)于基因編輯產(chǎn)品的特殊考慮

基因編輯產(chǎn)品除了適用基因治療產(chǎn)品的一般考慮以及整合性載體的特殊考慮外，長(zhǎng)期隨訪中還應(yīng)額外關(guān)注脫靶風(fēng)險(xiǎn)，量化評(píng)估脫靶活性和在靶活性之間的相關(guān)性，或利用在靶活性來(lái)預(yù)測(cè)脫靶活性的水平。如果基因治療產(chǎn)品通過(guò)全身給藥方式遞送，長(zhǎng)期隨訪中的安全性監(jiān)測(cè)不僅包括靶器官或靶組織的脫靶活性，而且還應(yīng)包括可能發(fā)生在其他組織和器官中的脫靶活性。

三、上市后長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)計(jì)劃的實(shí)施建議

在臨床研究期間，接受基因治療的受試者人數(shù)通常比較有限。同時(shí)，在產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)時(shí)，臨床試驗(yàn)中接受了基因治療產(chǎn)品的受試者通常尚未完成長(zhǎng)期隨訪臨床研究，臨床試驗(yàn)中的收集的安全性數(shù)據(jù)不足以評(píng)估所有可能的遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在獲得上市批準(zhǔn)后，申辦方仍可能需要繼續(xù)開展長(zhǎng)期隨訪臨床研究，建立產(chǎn)品和使用者的可追溯系統(tǒng)。申辦方應(yīng)按照我國(guó)藥品上市后監(jiān)測(cè)相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，建立并完善藥物警戒系統(tǒng)，主動(dòng)收集患者的不良事件信息，鼓勵(lì)患者主動(dòng)報(bào)告不良事件，提高數(shù)據(jù)收集質(zhì)量。

建議申辦方在遞交新藥上市申請(qǐng)（NDA）之前與藥品審評(píng)部門溝通是否需要開展基因治療產(chǎn)品的上市后長(zhǎng)期隨訪臨床研究，以持續(xù)評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性。如需要開展，建議在NDA申報(bào)時(shí)提供上市后研究或臨床試驗(yàn)的方案，包括研究目的、研究人群、觀察內(nèi)容和持續(xù)時(shí)間等。此外，上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃有助于評(píng)估和控制基因治療產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦方在NDA審評(píng)過(guò)程中與藥品審評(píng)部門溝通是否需要制定上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及具體內(nèi)容。

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