焦慮癥是一種全球普遍存在的精神疾病，而運動是緩解焦慮障礙的有效方式之一。大量研究已揭示，運動通過促進神經(jīng)及突觸發(fā)生、減輕氧化應激以及抑制神經(jīng)炎癥等機制來減輕焦慮。暨南大學“運動與腦健康”團隊在張力研究員指導下，近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了慢性運動改善焦慮模式動物突觸結(jié)構及功能的外周-中樞分子機制（Cell Metabolism 2024; Cell Reports 2023; Advanced Science 2022; Molecular Psychiatry 2021; Science Advances 2019等）。然而,相關的神經(jīng)環(huán)路機制，特別是運動皮層是否參與了抗焦慮過程仍未有直接研究。

2025年1月22日，該團隊在Nature Communications期刊上發(fā)表了題為“Treadmill exercise prevents stress-induced anxiety-like behaviors via enhancing the excitatory input from the primary motor cortex to the thalamocortical circuit”的研究論文。這一工作首次揭示了運動可通過增強M1（初級運動皮層）-VM（腹內(nèi)側(cè)丘腦核）-Prl（邊緣前區(qū)）神經(jīng)環(huán)路活動，預防慢性壓力應激引起的小鼠焦慮樣行為。

在這項工作中，研究者首先確定了PrL的主要輸入包括M1和VM，并通過離體電生理對VM-Prl的神經(jīng)元興奮性進行量化，結(jié)果顯示運動訓練后，峰值數(shù)量增加，膜興奮性升高。此外，運動還能有效增強CRS（慢性壓力應激）小鼠的mEPSC頻率。這些結(jié)果表明，運動訓練增強了VM-Prl神經(jīng)元的興奮性輸入（圖1）。另外，當運動組通過特異性表達hM4Di抑制VM-Prl神經(jīng)元時，CNO注射有效地逆轉(zhuǎn)了運動對CRS焦慮樣表型的緩解作用。

圖1：跑步機運動通過激活VM-Prl的輸入防止焦慮樣障礙

研究者接下來運用鈣指示劑GCaMP7f并結(jié)合雙光子記錄技術研究PrL的在體神經(jīng)元活動。結(jié)果顯示，接受VM輸入的PrL神經(jīng)元在CRS后神經(jīng)元活性降低，運動訓練可使其恢復（圖2）。而當VM-Prl環(huán)路在運動干預小鼠中被特異性抑制時，運動訓練的抗焦慮作用被消除。該結(jié)果揭示，運動訓練可能通過激活VM-PrL通路來預防CRS引起的焦慮樣行為。

圖2：運動增強VM-PrL環(huán)路活性

接下來，研究者記錄了接收M1輸入的VM神經(jīng)元的活動。通過結(jié)合M1的順行跨突觸標記和電生理記錄，觀察到運動后VM神經(jīng)元的興奮性升高，同時mEPSC的記錄也顯示，跑步機運動可增強M1到VM神經(jīng)元的興奮性輸入（圖3）。同期進行的研究也顯示，在運動后，向PrL投射的VM細胞也表現(xiàn)出更高的興奮性，表明M1和PrL之間可能通過VM聯(lián)系。

圖3：跑步機運動可增強M1到VM神經(jīng)元的輸入

結(jié)合以上發(fā)現(xiàn)，研究者同時使用了逆行和順行標記策略，并在VM觀察到來自M1和投向PrL的興奮性CaMKIIα神經(jīng)元細胞共定位。進一步通過腦片光遺傳刺激接受M1支配并投射到PrL的VM神經(jīng)元軸突末端，膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)PrL神經(jīng)元會快速去極化，這種動作電位被TTX消除，并被4-AP所恢復，表明M1-VM神經(jīng)元與Prl之間存在興奮性單突觸連接（圖4）。

圖4：M1-VM與Prl之間存在興奮性單突觸連接

后續(xù)工作對接受M1輸入，并投射至PrL的VM神經(jīng)末梢開展了進一步的光遺傳調(diào)控。結(jié)果表明，抑制M1-VM環(huán)路對PrL的興奮性輸入，可有效逆轉(zhuǎn)運動的抗焦慮效果（圖5），提示了這一通路在運動緩解焦慮中的必要作用。

圖5：運動通過提高M1-VM向PrL的興奮性輸入改善焦慮

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)跑步機運動通過調(diào)節(jié)M1-VM神經(jīng)環(huán)路增強了對PrL的興奮性輸入，以防止慢性壓力應激引起的焦慮樣障礙。該模型在運動腦區(qū)與情感相關核團間建立了具有解剖學和功能意義的環(huán)路連接，為改善焦慮癥的臨床干預策略研究提供了參考。

張力研究員及韋計安副研究員（運動與腦健康團隊成員）為本文共同通訊作者，論文工作同時得到了暨南大學蘇國輝院士的支持。暨南大學博士畢業(yè)生羅志華（現(xiàn)為上海交通大學松江研究院博士后）、博士生陳俊琳、博士畢業(yè)生劉彧初（現(xiàn)為美國哈佛大學博士后）等為論文共同第一作者。該研究獲得科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大專項青年科學家項目、國家自然科學基金-廣東區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金、廣東省腦科學重大專項等項目的支持。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56258-2

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