01從“鏡像中心法則”出發(fā)，造一條反向的生命鏈

核酸與蛋白質(zhì)這對(duì)“左右手”在自然界里被嚴(yán)格鎖定：DNA是右手螺旋，氨基酸是左旋L型；而RNA與蛋白質(zhì)則全是右手。朱聽課題組偏要打破這種“鏡像對(duì)稱”，提出“鏡像中心法則”——讓L型核酸指揮D型蛋白質(zhì)，造出一條反向運(yùn)行的“生命鏈”。

目前，他們已先后攻克鏡像核酸復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄、PCR、測(cè)序，甚至鏡像核糖核蛋白復(fù)合體組裝，只剩最后一塊拼圖：鏡像蛋白質(zhì)翻譯。

02翻譯路上的“卡脖子”環(huán)節(jié)：氨基酸裝載

在核糖體里，tRNA被“喂”進(jìn)氨基酸這一步關(guān)鍵得掉鏈子。自然界靠數(shù)十種氨酰-tRNA合成酶（aaRS）完成裝載，可它們只認(rèn)左手L型氨基酸，對(duì)鏡像D型氨基酸直接“臉盲”。

化學(xué)合成全部鏡像aaRS難度極高，于是科研人員把目光投向2006年發(fā)現(xiàn)的Flexizyme核酶——它能催化氨基酸裝載，卻效率低到幾乎看不見蛋白產(chǎn)物。再加上傳統(tǒng)RNA合成技術(shù)瓶頸，全長(zhǎng)鏡像tRNA純度低、產(chǎn)量少，裝載實(shí)驗(yàn)屢戰(zhàn)屢敗。

032021年突破：Flexizyme被“馴化”，翻譯第一次跑通

朱聽團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，在天然手性模型里重新設(shè)計(jì)Flexizyme催化口袋，提高其“識(shí)別”D型氨基酸的能力。

結(jié)果，無需任何氨酰-tRNA合成酶，系統(tǒng)自發(fā)產(chǎn)生了具有活性的TrpRS酶——這不僅是第一次“無aaRS翻譯”，更直接證明：生命早期可能存在類似Flexizyme的核酶，先一步完成氨基酸裝載，為蛋白質(zhì)合成鋪路。

圖1：不依賴氨酰-tRNA合成酶的蛋白質(zhì)翻譯

04鏡像版“靈丹妙藥”：高純度鏡像tRNA誕生

有了活性酶，還得有“原料”。課題組對(duì)鏡像核酸轉(zhuǎn)錄體系再次升級(jí)，一步法合成高純度全長(zhǎng)鏡像tRNA，產(chǎn)率提升近3倍，背景雜質(zhì)降到個(gè)位數(shù)。

緊接著，他們把優(yōu)化后的Flexizyme換成鏡像版本——鏡像Flexizyme，讓D型氨基酸順利“住進(jìn)”鏡像tRNA（圖2）。

圖2：使用鏡像Flexizyme將鏡像氨基酸裝載到鏡像tRNA上

05未來展望：一條反向的“遺傳密碼”即將上線

當(dāng)鏡像tRNA被氨基酸“塞滿”，下一步就是把它們送進(jìn)核糖體，完成真正的鏡像蛋白質(zhì)翻譯。

若這條技術(shù)路線最終跑通，意味著“左右手互搏”的生命劇本不再是科幻：人們可以設(shè)計(jì)一條與現(xiàn)有生物體系完全平行、卻互不干擾的“鏡像代謝通路”，在體外進(jìn)行藥物篩選、有毒蛋白降解，甚至為疾病治療打開全新維度。

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