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基底膜，衰老之下的隱形雕塑家（上）

來源：泰然健康網時間：2024年12月20日 00:23

引言

/ Introduction /

皮膚作為我們身體的第一道保護屏障，承擔著至關重要的功能。皮膚的結構完整性和功能有效性依賴于一個精妙且復雜的結構——基底膜。它是由細胞外基質（ECM）大分子構成的網絡，將上層的表皮與下層的真皮緊密相連起來。

表皮主要由不斷更新的角質形成細胞構成，這些細胞源自基底層角質形成細胞的增殖和分化。在從基底層遷移到表皮的過程中，它們逐漸成熟并最終脫落。而基底角質形成細胞緊鄰真皮-表皮連接處（DEJ），這個與細胞表面密切相關的ECM區(qū)域與表皮和真皮細胞協(xié)同作用，共同維持皮膚健康。

圖1:一名34女性基底膜(圖源：網絡)

1.DEJ區(qū)

/ Basement Membrane /

DEJ不僅為角質形成細胞提供必要的結構支持，還為其創(chuàng)造了一個獨特的微環(huán)境，這個環(huán)境能夠傳遞各種影響細胞行為的信號，促進表皮更新和皮膚修復，基底膜則是信號平臺，通過出色的調控來確保皮膚的正常功能。DEJ則作為粘附支架，其成分會隨細胞成熟過程中的信號事件而變化。ECM能夠感受和傳遞機械信號，通過與細胞表面受體的相互作用，調控細胞的增殖、分化、遷移以及自身合成和降解的動態(tài)平衡，從而維持皮膚的正常生理功能。

近年來，科學家們在理解DEJ處細胞外大分子的結構和功能方面取得了顯著進展。研究發(fā)現(xiàn)，DEJ主要由層粘連蛋白、IV型膠原蛋白、巢蛋白和硫酸乙酰肝素（HS）蛋白多糖多配體等組成，它們對于維持組織結構完整性至關重要。此外，DEJ還包含許多被稱為錨定復合物的規(guī)則結構，在維持皮膚穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關鍵作用。

錨定復合物，由基底外側質膜的增厚部分構成，也叫做半橋粒。細胞骨架的角蛋白絲嵌入其中，連接質膜并形成遍及表皮的細胞網絡。此網絡通過錨定細絲與基底膜相連，這些細絲穿透透明層，深入致密層，從而穩(wěn)固半橋粒。此外，還有錨定原纖維等結構，它們從致密層延伸至真皮乳頭層，增強皮膚穩(wěn)定性。這些復雜的結構不僅提升了皮膚對抗外部摩擦的能力，還有助于保護皮膚免受損傷。

2.DEJ的組織結構概覽

/ Structure /

原先基于透射電子顯微鏡的測量推測DEJ厚度為100nm，但隨著成像技術的進步，如原子力顯微鏡(AFM)和超分辨率光學顯微鏡的應用，我們發(fā)現(xiàn)其實際厚度幾乎是原先的兩倍。

圖2：DEJ區(qū)結構示意圖（圖源：參考文獻2）

1.DEJ的波浪狀形態(tài)與網狀嵴結構

DEJ具有獨特的微觀結構，其最顯著的特征是由表皮網狀嵴所形成的起伏。網狀嵴實際上是表皮在乳頭真皮內部的下陷部分，這些類似乳頭的凸起部分嵌入表皮層中，顯著增加了DEJ的表面積，增強了真表皮間的連接，確保兩者之間的緊密連接。此外，這種結構還增加了DEJ上半橋粒的數(shù)量，進而提升了皮膚界面的強度和機械性能。

人體皮膚組織學切片顯示了真皮與表皮交界處獨特的波浪狀構造，其中包括表皮的網狀嵴和真皮乳頭。在（A）圖中，我們可以清晰地看到表皮、真皮、網狀嵴以及真皮乳頭的結構。而在（B）圖中，真皮乳頭內部微小的血管網絡也展現(xiàn)無遺。這樣的細節(jié)呈現(xiàn)為我們提供了深入了解皮膚組織結構的寶貴視角。

圖3：來自30歲捐贈者腹部皮膚的切片，經過石蠟包埋處理后進行了HES染色（圖源：參考文獻1）

網狀嵴環(huán)繞真皮乳頭，這兩種結構相互嵌套，形成一種獨特的、重復性的波浪形狀。在皮膚的外表面上，這種宏觀的脊狀和溝狀模式形成了我們熟悉的指紋。值得一提的是，由于表皮內沒有血管，因此表皮的血液供應和營養(yǎng)物質完全依賴于真皮乳頭內的毛細血管。每個真皮乳頭都至少含有一個毛細血管環(huán)。

正常人體皮膚中的網狀嵴在形態(tài)上會因部位、年齡和膚色的不同而有所差異，其寬度范圍通常在50-400 μm之間，深度范圍在50-200 μm之間。

與受光保護區(qū)域（如臀部）相比，在受光照射區(qū)域（如前臂）的網狀嵴往往更短且數(shù)量更少；深色皮膚的表皮網狀嵴更大且緊密；通過高分辨率技術和三維模型精確量化皮膚衰老過程中DEJ的變化，發(fā)現(xiàn)身體受摩擦多的區(qū)域網狀嵴多且深，如腳底和手掌，而低摩擦區(qū)則少。

2.網狀嵴在表皮再生過程中的重要性

表皮再生，即用新的功能性表皮覆蓋皮膚傷口的過程，高度依賴于DEJ的重新形成和角質形成細胞的正常分化。網狀嵴在這一過程中的缺失可能會影響瘢痕組織的質量和皮膚的整體功能。因此，網狀嵴的形成和維持機制已成為再生醫(yī)學領域的研究熱點。

在人類及大部分哺乳動物的傷口愈合過程中，網狀嵴這一精細結構的重新形成并不常見。以嚴重隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（EB）為例，該病癥的皮膚中膠原蛋白VII存在缺陷，同時伴隨角化過度和瘢痕形成，導致網狀嵴在水皰消退時受損，進而減少網狀嵴的數(shù)量。此外，瘢痕疙瘩等疾病中也能觀察到真皮表皮連接處（DEJ）的扁平化，突顯了網狀嵴在皮膚健康中的重要性。

然而，有趣的是，某些動物模型如Red Duroc和Lanyu在傷口愈合后能夠再生網狀嵴，這表明網狀嵴的再生在某些條件下是可能的。特別值得注意的是，Lanyu的部分厚度傷口愈合過程中，基底層底部的堿性磷酸酶陽性細胞群似乎發(fā)揮了關鍵作用，這為未來的研究提供了新的視角。

在組織工程領域，模擬或重建網狀嵴結構是促進DEJ快速、有力形成的關鍵。科學家們已經嘗試了各種方法，比如把患者自己的上皮細胞和脫細胞真皮結合在一起，然后觀察網狀嵴在患者和動物模型上的形成情況。不過，這個過程還是面臨很多挑戰(zhàn)，比如基底膜蛋白沉積得太慢，或網狀嵴和真皮乳頭不夠多，都可能導致真表皮之間粘附不夠有力，功能不夠理想。

因此，開發(fā)能夠模仿天然組織結構的材料成為一種新的可能。例如將角質形成細胞接種在模擬人類乳頭真皮自然三維結構的微結構化膠原膜上，具有指導角質形成細胞行為的能力。另外，基于脫細胞組織制成的支架，也成功模擬出包含網狀嵴結構的組織工程皮膚。這些研究不僅增強了我們對網狀嵴在皮膚修復和再生中作用的理解，而且為未來的治療策略提供了新的方向。隨著研究的深入，我們有望開發(fā)出更加有效的方法來促進網狀嵴的再生和皮膚的整體修復。

本篇內容較多，分為兩部分進行呈現(xiàn)

本文核心內容來自于文獻匯編，僅做學術交流和參考。

參考文獻：

【1】Roigrosello E ,Rousselle P.The Human Epidermal Basement Membrane: A Shaped and Cell Instructive Platform That Aging Slowly Alters[J].Biomolecules,2020,10(12).DOI:10.3390/biom10121607.

【2】Basement membranes in skin: unique matrix structures with diverse functions? Dirk Breitkreutz 1, Nicolae Mirancea, Roswitha Nischt2009 Jul;132(1):1-10.

【3】Developmental and Pathogenic Mechanisms of Basement Membrane Assembly.Peter D Yurchenco 1, Bruce L Patton.Curr Pharm Des.2009;15(12):127794.doi:10.2174/138161209787846766.

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