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【科學普及】阿爾茨海默?。捍竽X究竟發(fā)生了什么？

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月25日 22:01

原創(chuàng) 李若凡、饒艷霞細胞世界

圖源：https://leighbrainandspine.com/brain-based-conditions/alzheimers-disease/

“讓我們談談癡呆?！?/p>

這個看似突兀的邀請，其實是今年“世界阿爾茨海默病月”的主題——國際阿爾茨海默病協(xié)會將每年9月定為世界阿爾茨海默病月，并將每年的9月21日定為世界阿爾茨海默病日。

談談癡呆，能讓人們更加認識到將癡呆視為一種疾病的重要性，直面圍繞著癡呆的恥辱感。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），又被稱為“老年癡呆”“腦退化癥”，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，占癡呆的60%-80%?；颊叩乃季S、記憶、認知，情緒和行為均受到嚴重影響。在疾病早期，最常見的癥狀是記憶力下降?；颊呖赡軙挥浀梦锲窋[放的位置，不記得自己做過的事情。這些細微的變化容易被患者和家屬忽視。隨后，疾病會進展到中期階段并持續(xù)多年。除了記憶力進一步下降，比如忘記重要的事情和過往歷史、對時間及位置的認知出現(xiàn)錯誤，還會出現(xiàn)憤怒、焦慮等情緒改變。在疾病的最后階段，患者已無法和他人正常交流，性格大變，且生活不能自理。阿爾茨海默病臨床前階段和前驅期可長達20年，在癥狀出現(xiàn)后，臨床病程常常持續(xù)5-12年，在最后階段容易發(fā)生嚴重的感染。

歷史與現(xiàn)狀

1901年，在法蘭克福庇護所（類似精神病院的大型國有照護機構）工作的德國醫(yī)生Alois Alzheimer認真地觀察著一位叫做Auguste Deter的病人。當時的他，也許想不到這次會面將影響此后全球老年精神病學的發(fā)展。

圖1. Alzheimer（左）和Auguste（右）

圖源：Wikipedia

這位51歲的女性數(shù)年前出現(xiàn)了古怪的癥狀：難以解釋的遺忘、妄想、情緒改變。Alzheimer醫(yī)生詢問了她很多問題，但溝通困難。Auguste顯然出現(xiàn)了認知和情緒的損傷，她甚至會攻擊其他病人。Alzheimer深感好奇，因為這種認知退化以往都在更年老的病人身上出現(xiàn)，而Auguste發(fā)病時僅四十多歲。1906年4月，Auguste死于嚴重的感染。Alzheimer醫(yī)生對她的大腦標本進行染色，觀察到了老年斑（amyloid plaques）和神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFTs），這后來成為了阿爾茨海默病的病理學標志。

1906年，Alzheimer醫(yī)生在一次會議上首次公開討論了他對“早老性癡呆”（presenile dementia）的發(fā)現(xiàn)。

如今，全球有超過5200萬人正在遭受癡呆的痛苦，其中60%-70%是阿爾茨海默病患者。據(jù)估計，到2030年全世界范圍內(nèi)癡呆患者總數(shù)將達8200萬，到2050年將達到1.52億。在中國，超過1000萬人被診斷為癡呆，位居全球第一。阿爾茨海默病給社會和家庭造成了巨大的經(jīng)濟負擔。

阿爾茨海默病如何影響大腦？

我們的大腦包含1000億個神經(jīng)細胞，100萬億個突觸，還有數(shù)十種神經(jīng)遞質。在阿爾茨海默病病人的大腦中，不僅神經(jīng)元受到損傷，而且神經(jīng)遞質的活性和突觸的功能也受到了破壞。隨著病程進展，病人的大腦顯著縮小，大腦各方面的功能也明顯下降。在顯微鏡下，我們可以清楚地觀察到當年Alzheimer醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的斑塊和神經(jīng)纖維纏結。這些物質可能干擾了神經(jīng)元間的相互作用，并阻礙大腦中的物質運輸。這些異常通常首先在額葉和顳葉中被發(fā)現(xiàn)，隨后逐漸發(fā)展到大腦的其他區(qū)域。

圖2. 正常人的大腦（左）與阿爾茨海默病患者的大腦（右）

圖源：Alzheimer’s Association

什么導致了阿爾茨海默??？

數(shù)十年來，人們對于阿爾茨海默病的研究不斷深入。目前雖然還沒有確鑿的理論能解釋它，但已經(jīng)形式了多種假說：

Aβ假說

β淀粉樣蛋白（Aβ）是一種神經(jīng)毒性蛋白，長期被視為導致神經(jīng)細胞凋亡和繼發(fā)性認知障礙的罪魁禍首。1985年，科學家發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白是神經(jīng)病變斑塊的主要成分。Hardy和Higgins在1992年提出了淀粉樣級聯(lián)假說，認為Aβ在腦內(nèi)的沉積是阿爾茨海默病發(fā)病的起始步驟，隨后導致tau沉積、神經(jīng)元和突觸的丟失和認知能力的下降。

Aβ是由一種被稱為淀粉樣前體蛋白（APP）的大蛋白結構水解裂解而來。APP的激活導致其碎裂，隨后發(fā)生一系列反應，形成低聚物、纖維、斑塊等。隨著腦內(nèi)Aβ進行性積聚，腦內(nèi)形成并且沉積了老年斑塊，隨后發(fā)生復雜的級聯(lián)事件，如炎癥反應、小膠質細胞活化、細胞因子釋放和星形細胞增多，進而導致進行性神經(jīng)炎性損傷、神經(jīng)元缺陷和認知功能障礙。

圖3：Aβ和神經(jīng)元

Tau假說

Tau蛋白，即微管相關蛋白，是一組由6種蛋白異構體組成的可溶性蛋白質。正常情況下，這些tau蛋白主要以磷酸化形式存在于軸突膜中，在微管的穩(wěn)定性中起著重要作用，而微管是維持細胞完整性的重要因素之一。神經(jīng)元中高磷酸化tau蛋白的積累導致神經(jīng)原纖維變性。目前有假說認為，大腦中小膠質細胞和星形膠質細胞激活導致了腦內(nèi)炎癥反應和tau的高磷酸化。聚集的、高磷酸化的tau形式可能通過形成不溶解的神經(jīng)纖維纏結，緊密相連，并在腦內(nèi)擴散。阿爾茨海默病患者的認知能力下降和神經(jīng)退行性變可能是由tau病理學的發(fā)生和傳播所驅動的。

ApoE假說

ApoE是一種載脂蛋白，其主要功能是作為脂蛋白顆粒中的脂質結合蛋白，參與脂質向靶點的轉運和傳遞。ApoE可以促進Aβ的形成和纖維化，同時阻礙Aβ從腦實質清除；也可以通過促進小膠質細胞增生和炎性因子釋放，導致tau蛋白介導的神經(jīng)退行性變加重。ApoE還可以影響神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡活動、損害血腦屏障的功能等等，在阿爾茨海默病的病理生理學過程中發(fā)揮重要作用。其中，APOE4是遲發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）的最強遺傳風險因子。

除了以上三個假說，星形膠質細胞增生、神經(jīng)免疫、氧化應激、穩(wěn)態(tài)失調、乙酰膽堿（ACh）水平下降等都被認為參與了阿爾茨海默病的分子發(fā)病機制。截至目前，阿爾茨海默病的確切病因仍缺乏定論，但從前人的大量研究可以推斷，阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展更可能是多因素導致的。

治療與預防

迄今為止，還沒有確證的療法可以中斷或逆轉阿爾茨海默病。針對阿爾茨海默病認知下降的治療藥物主要有多奈哌齊、艾斯能、美金剛、加蘭他敏，均有助于延緩阿爾茨海默病進展。

已知的是，積極的預防和干預能夠有效延緩疾病的病程。最近，柳葉刀（The Lancet）提出了九條建議：

1. 從40歲左右開始，維持收縮壓在130mmHg以下；

2. 鼓勵使用助聽器治療聽力損失，并通過保護耳朵免受高噪音的影響來減少聽力損失；

3. 減少暴露于空氣污染和二手煙之中；

4. 防止頭部受傷；

5. 防止過量飲酒；

6. 戒煙；

7. 普及中小學教育；

8. 保持積極的生活態(tài)度；

9. 控制肥胖和糖尿病。

因此，我們應鼓勵老年人形成健康的生活方式，控制體重，避免“三高”，發(fā)現(xiàn)異常時及時到醫(yī)院就診并接受干預。在社會層面上，則應該注重AD相關知識的普及和教育，預防患者受傷害或走失，創(chuàng)造安全的照護環(huán)境。此外，也要支持和尊重患者的情感，維護他們的基本權利，讓他們免遭受歧視——記憶或會碎裂流逝，生命之花或會趨于凋零，但同樣應當獲得守護。

作者&指導老師簡介

作者簡介：

李若凡上海市精神衛(wèi)生中心，上海交通大學醫(yī)學院碩士研究生。

饒艷霞上海市精神衛(wèi)生中心，上海交通大學醫(yī)學院博士后。

指導老師簡介：

袁逖飛上海市精神衛(wèi)生中心教授、研究員，上海交通大學醫(yī)學院博士生導師。

李霞上海市精神衛(wèi)生中心老年科主任醫(yī)師，上海交通大學醫(yī)學院博士生導師。