營養(yǎng)代謝物質在細胞內如何被感知至今尚未闡明，近年研究發(fā)現，細胞對葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸、谷氨酰胺和精氨酸等代謝物的感知分別調控AMPK和mTORC1等重要的細胞信號通路，彰顯了代謝物感知的重要性。盡管如此，細胞如何系統感知某一類代謝物并傳遞其信號的研究依然所知甚少。復旦大學趙世民、徐薇、徐彥輝團隊通過近五年的持續(xù)研究發(fā)現，tRNA合成酶除了識別氨基酸和激活tRNA在蛋白質合成中扮演功能外，還具有修飾蛋白質賴氨酸的功能。相關研究為解釋氨基酸感知和信號傳導的問題打開了新的窗口?；谶@些發(fā)現，人們將有可能闡明不同氨基酸如何特異調控不同信號通路，不同tRNA合成酶突變如何導致不同人類疾病的機制并開發(fā)全新的干預策略。美國時間11月30日，相關研究結果以《賴氨酸氨基酸化修飾感知和傳遞細胞內氨基酸信號》（Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals Through Reversible Lysine
Aminoacylations）為題在線發(fā)表于《細胞代謝》（Cell Metabolism）。

氨基酸是細胞內最重要的一類代謝物，除參與蛋白質合成外，眾多氨基酸還參與不同的重要信號通路調控。比如，亮氨酸可以激活mTORC1信號通路，谷氨酰胺可以抑制細胞凋亡相關信號通路。尤其讓人疑惑的是，參與蛋白質合成的亮氨酸t(yī)RNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分別可以激活
mTORC1信號通路和抑制細胞凋亡相關信號通路，一些導致疾病的tRNA合成酶的突變，如甘氨酸t(yī)RNA合成酶等tRNA合成酶的突變并不影響其氨基酸的識別和激活，卻導致如腓腸肌萎縮癥等神經性疾病，無法用蛋白質合成紊亂來解釋病因。氨基酸如何被感知，tRNA合成酶如何參與氨基酸的感知和信號傳導，長期未能被破解。

復旦大學研究團隊發(fā)現，tRNA合成酶除了識別氨基酸和激活tRNA在蛋白質合成中扮演功能外，還具有修飾蛋白質賴氨酸的功能。當細胞內某種氨基酸水平升高的時候，此氨基酸會結合其對應的
tRNA合成酶，生成活性中間體氨酰AMP。此團隊發(fā)現氨基酸還促進了氨酰tRNA合成酶與特定的胞內蛋白質相互結合，并通過活性中間體氨酰AMP修飾蛋白質，把這個氨基酸修飾到底物蛋白質的賴氨酸上。被氨基酸修飾的蛋白質性質發(fā)生改變，將氨基酸豐富程度的信息傳遞給細胞信號網絡。研究還發(fā)現，修飾到底物蛋白質賴氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙?；冈趦鹊囊恍┤バ揎椕敢瞥?。因此，氨基酸修飾是動態(tài)可逆的蛋白質翻譯后修飾。被氨基酸修飾后的蛋白質發(fā)生功能改變，比如，亮氨酸可以通過亮氨酸t(yī)RNA合成酶（LARS）修飾mTOR復合體的蛋白RagA，在亮氨酸濃度升高的時候激活mTOR；而谷氨酰胺可以通過谷氨酰胺tRNA合成酶（QARS）修飾并失活調控細胞凋亡的蛋白ASK1，在谷氨酰胺濃度升高的時候抑制細胞凋亡。

復旦大學附屬婦產科醫(yī)院、生物醫(yī)學研究院、遺傳工程國家重點實驗室和生命科學學院是文章的并列第一完成單位。何嚇俤博士（復旦大學生命科學學院博士，2017年國家“博新計劃”入選者）是本論文第一作者，遺傳工程國家重點實驗室研究組長、附屬婦產科醫(yī)院教授趙世民領導了該研究，生物醫(yī)學研究院副研究員徐薇和附屬腫瘤醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院教授徐彥輝在氨基酸修飾的發(fā)現、功能研究以及結構生物學研究中做出主要貢獻，是論文的共同通訊作者。本研究還得到中國科學院院士、中科院上海生命科學研究院研究員王恩多課題組和復旦大學生命科學學院教授唐惠儒課題組的協助。項目受到國家自然科學基金、科技部重大研究計劃、上海市基礎研究經費的支持。

趙世民團隊長期以來致力于營養(yǎng)代謝物失調致疾病發(fā)生的分子機理研究，取得系列原創(chuàng)性發(fā)現，2006年全職回國后的研究成果分別發(fā)表在Science（3篇）、Cancer Cell、Cell Metabolism（2篇）、Molecular Cell（2篇）、Circulation、Nature Communications等知名學術期刊，至少有5篇研究論文已成為SCI國際熱點引用論文。（封面制圖：尹逸柔）

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