2023-01-11 iNature iNature 發(fā)表于上海

老年性黃斑變性是一種常見的神經(jīng)炎癥疾病，也是由遺傳和環(huán)境因素(如肥胖)導致失明的主要原因。

老年性黃斑變性是一種常見的神經(jīng)炎癥疾病，也是由遺傳和環(huán)境因素(如肥胖)導致失明的主要原因。肥胖在整個生命中的復合效應已經(jīng)被大量研究，揭示了肥胖患者體重減輕可以減少脂肪組織炎癥并恢復血糖控制。然而，既往肥胖對晚年免疫反應的長期影響仍然未知。

2022年1月5日，加拿大蒙特利爾大學Przemyslaw Sapieha團隊在Science 在線發(fā)表題為“Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)早年飲食引起的肥胖會引發(fā)先天免疫系統(tǒng)的持續(xù)重新編程，在代謝異常正?；蟪掷m(xù)很長時間。

硬脂酸通過Toll樣受體4 (TLR4)起作用，足以重塑染色質(zhì)景觀，并選擇性地增強激活蛋白-1 (AP-1)結(jié)合位點的可達性。髓系細胞表現(xiàn)出較少的氧化磷酸化并轉(zhuǎn)向糖酵解，最終導致促炎細胞因子轉(zhuǎn)錄，病理性視網(wǎng)膜血管生成加重，以及與視覺功能喪失相關(guān)的神經(jīng)元變性。因此，過去的肥胖史會重編程單核吞噬細胞，并容易發(fā)生神經(jīng)炎癥。

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種由遺傳和環(huán)境危險因素引起的眼睛老化的多因素神經(jīng)炎癥性疾病。它是世界上不可逆失明的主要原因。對AMD遺傳易感性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了易感基因位點的變異，但沒有發(fā)現(xiàn)致病基因突變。因此，環(huán)境因素可能是AMD發(fā)病的原因之一。這一觀點得到了同卵雙胞胎研究的支持，研究表明，隨著年齡的增長，環(huán)境因素也決定了疾病的易感性。

在AMD的早期階段，在視網(wǎng)膜下色素上皮(RPE)空間形成稱為drusen的不溶性細胞外沉積物，含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、羥基磷灰石和微量金屬。drusen的成分還包括各種炎癥因子，如免疫原性修飾脂蛋白、補體蛋白、vitronectin、淀粉樣蛋白和免疫球蛋白，它們吸引和激活先天免疫系統(tǒng)的細胞。這些細胞包括常駐視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞和招募的單核細胞或巨噬細胞，它們試圖通過炎癥實現(xiàn)組織修復。然而，與其他神經(jīng)退行性疾病類似，早期AMD是由慢性炎癥、過度激活的吞噬細胞和補體系統(tǒng)失調(diào)引發(fā)的。

此外，吞噬細胞對drusen的清除不足會進一步引發(fā)病理性炎癥和血管生成反應，從而導致組織損傷，易發(fā)生晚期AMD。晚期AMD分為兩種形式，新生血管性AMD (nAMD)和非新生血管性AMD。在AMD患者中，nAMD導致80%的視力喪失，其特征是黃斑下脈絡(luò)膜的異常血管生長，稱為脈絡(luò)膜新生血管(CNV)。CNV進展導致視網(wǎng)膜水腫或出血，最終導致光感受器死亡。異常的新生血管最終會導致纖維血管瘢痕，并可能導致中心視力的永久性喪失。除了局部免疫反應外，AMD的進展也受到全身炎癥加劇的影響。遠端炎癥如何影響AMD仍不完全清楚。

在可改變的因素中，肥胖是僅次于吸煙的晚期AMD的第二大危險因素。nAMD患者的內(nèi)臟脂肪組織體積明顯更大，腰臀比(腹部肥胖的衡量標準)每增加0.1，晚期AMD的幾率就增加75%。年齡相關(guān)性眼病研究(AREDS)的縱向分析顯示，較高的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI > 30)與AMD晚期進展和患病時間更長有關(guān)。肥胖誘發(fā)晚期黃斑變性的機制尚不清楚。

先前的肥胖誘導ATMs向促炎癥和促血管生成表型的表觀基因組重編程（圖源自Science ）

肥胖在整個生命中的復合效應已經(jīng)被大量研究，揭示了肥胖患者體重減輕可以減少脂肪組織炎癥并恢復血糖控制。然而，既往肥胖對晚年免疫反應的長期影響仍然未知。該研究試圖確定肥胖病史對視網(wǎng)膜神經(jīng)炎癥并發(fā)癥(導致CNV和視網(wǎng)膜變性)的長期影響，以及體重減輕是否能恢復衰老眼睛的免疫穩(wěn)態(tài)。

該研究發(fā)現(xiàn)早年飲食引起的肥胖會引發(fā)先天免疫系統(tǒng)的持續(xù)重新編程，在代謝異常正?；蟪掷m(xù)很長時間。硬脂酸通過Toll樣受體4 (TLR4)起作用，足以重塑染色質(zhì)景觀，并選擇性地增強激活蛋白-1 (AP-1)結(jié)合位點的可達性。髓系細胞表現(xiàn)出較少的氧化磷酸化并轉(zhuǎn)向糖酵解，最終導致促炎細胞因子轉(zhuǎn)錄，病理性視網(wǎng)膜血管生成加重，以及與視覺功能喪失相關(guān)的神經(jīng)元變性。因此，過去的肥胖史會重編程單核吞噬細胞，并容易發(fā)生神經(jīng)炎癥。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8894

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